Fehlregulierte Tau-Proteine werden mit der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung in Zusammenhang gebracht. Hierbei handelt es sich um eine demenzielle Erkrankung mit etwa 40 Millionen betroffenen Patienten weltweit. Sie ist somit recht häufig. Tau-Proteine als Vertreter der MAP regulieren, wie erwähnt, normalerweise die Zusammenlagerung der einzelnen Bausteine der Mikrotubuli, bilden aber beim Morbus Alzheimer unkontrolliert Aggregate. Es resultieren unter anderem sogenannte neurofibrilläre Tangles (auch Alzheimer-Fibrillen genannt) im Inneren der neuronalen Zellkörper, welche sich charakteristischerweise im Gehirn von Alzheimer-Erkrankten nachweisen lassen. Der eigentliche Auslöser der pathologischen Entartung von Tau-Proteinen ist noch unbekannt, ebenso die daraus resultierenden Folgen für die Nervenzelle. Die Bedeutung der Alzheimer-Fibrillen wird jedoch deutlich, wenn man deren Häufigkeit mit dem Grad der Vergesslichkeit vergleicht: Je höher die Dichte der Tau-Fibrillen, desto gravierender ist die klinische Beeinträchtigung der Patienten.1
Mit einem Durchmesser von 10 nm besitzen Neurofilamente eine mittlere Größe zwischen Mikrotubuli und Mikrofilamenten. Intermediärfilamente kommen in allen Körperzellen vor, in Neuronen bezeichnet man sie als Neurofilamente (Abb. 1.4).
Neurofilament-assoziierte
Erkrankungen
Intermediärfilamente sind Teil des Zytoskeletts. In Nervenzellen nennt man sie Neurofilamente. Etliche verschiedene neurodegenerative Erkrankungen lassen sich vermutlich zumindest teilweise auf Mutationen in neurofilament-kodierenden Genen zurückführen, unter anderem bei Morbus Charcot-Marie-Tooth (CMT), der Alzheimer Erkrankung (AD), dem Morbus Parkinson (PD) oder aber der amyotrophen Lateralsklerose (ALS).
Neurofilamente sind der maßgeblich strukturbestimmende Bestandteil Neurofilamente sind der maßgeblich strukturbestimmende Bestandteil der Axone von Nervenzellen. Sie sind in Axonen mit großem Durchmesser zahlenmäßig deutlich häufiger enthalten als Mikrotubuli, was ihre Bedeutung für die strukturelle Integrität von Axonen mit großen Kalibern unterstreicht. Bei den meisten Wirbeltieren bestehen die Neurofilamente aus drei Polypeptid-Ketten, die sich in ihrem Molekulargewicht unterscheiden: Neurofilament heavy protein (NF-H), Neurofilament medium protein (NF-M), und Neurofilament light protein (NF-L).
Neurofilamente sind in der Regel phosphoryliert, können aber im Rahmen einer axonalen Schädigung abnorm phosphoryliert werden, was in der Forschung zur histologischen Darstellung einer axonalen Schädigung ausgenutzt wird.
Ein weiteres, erst später entdecktes Protein, welches am Aufbau der Neurofilamente beteiligt ist, heißt α-Internexin. A-Internexine scheinen vor allem während der Entwicklung des Nervensystems eine wichtige Rolle zu spielen. Mutationen in allen vier Neurofilament-kodierenden Genen können zu axonalen Schädigungen führen, die dann typische neuropathische Symptome wie Schmerz, Sensibilitätsstörungen oder muskuläre Schwäche hervorrufen. Anomalien der Neurofilamente sind mit einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen beim Menschen assoziiert, z. B. erblichen Neuropathien oder der Amyotrophen Lateralsklerose (kurz ALS).
Mit einem Durchmesser von nur 5 nm besitzen Mikrofilamente, die kleinsten Vertreter des Zytoskeletts, in etwa gerade mal die Dicke einer Zellmembran. Mikrofilamente sind besonders zahlreich in den Neuriten zu finden und bestehen dort aus zwei umeinander gewundenen dünnen Aktin-Polymer-Strängen. Besonders dicht findet man Mikrofilament-Netzwerke immer dort, wo die Dendriten-Membran Synapsen ausbildet. Mikrofilamente tragen so zur Stabilisierung von Mikrodomänen der Plasmamembran bei (wie etwa Ansammlung von Ionen-Kanälen oder aber Rezeptorproteinen).
Das Axon beginnt in einem Bereich, den man als Axonhügel bezeichnet. Der Axonhügel enthält kein Ergastoplasma (Nissl-Substanz) und erscheint daher in der Nissl-Färbung heller. Er ist der Bildungsort eines Aktionspotenziales: Wenn eine Nervenzelle über ihre Dendriten aktiviert (= erregt) wurde, und alle Voraussetzungen zur Weiterleitung dieses Aktionspotenziales gegeben sind, entsteht im Bereich des Axonhügels ein neues Aktionspotenzial. Der Axonhügel verjüngt sich zum Axon hin und bildet so den eigentlichen ersten Abschnitt eines Axons. Der Durchmesser von Axonen ist unterschiedlich groß und reicht beim Menschen von unter 1 μm bis 25 μm (bis zu 1 mm beim Tintenfisch). Als Regel gilt: Je dicker das Axon, desto schneller wird ein Aktionspotenzial fortgeleitet.
Die Enden eines Axons bezeichnet man als Axonterminale oder Synapsenendknöpfchen. Es ist die Stelle, an der das Axon mit anderen Neuronen (oder anderen Zellen wie etwa Muskelzellen oder Drüsenzellen) in Kontakt tritt und an diese Informationen überträgt (Synapse). Obwohl es nur ein Axon pro Nervenzelle gibt, kann jedes Axon mehrere Endköpfchen ausbilden und dadurch mit vielen verschiedenen Neuronen kommunizieren. Stellenweise bilden Axone auf ihrer gesamten Länge aufgewölbte Bereiche mit Synapsen, setzen sich dann fort und enden woanders. Solche Aufwölbungen bezeichnet man als boutons en passant („Endknöpfchen im Vorübergehen“).
Eine Synapse besitzt zwei Seiten: eine präsynaptische und eine postsynaptische (Abb. 1.5). Diese Bezeichnungen geben die Richtung des Informationsflusses, der von „prä“ nach „post“ verläuft, an.
Die bei der Weiterleitung eines Signals an die nächste Zelle beteiligten Strukturen fasst man als Synapse zusammen. Ein ankommendes Aktionspotenzial führt dazu, dass synaptische Vesikel, die Neurotransmitter beinhalten, mit der präsynaptischen Membran verschmelzen. Neurotransmitter werden dadurch in den synaptischen Spalt freigesetzt. Rezeptoren in der postsynaptischen Membran führen zur Erregung der postsynaptischen Zelle. Den gesamten Mechanismus der Weitergabe eines Aktionspotenzials nennt man synaptische Verschaltung.
Die präsynaptische Seite besteht generell aus einem Synapsenendknöpfchen, während die postsynaptische Seite ein Dornfortsatz (spine) oder das Soma eines anderen Neurons sein kann (im Falle der boutons en passant auch ein Axon). Der Raum zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Membran ist der synaptische Spalt. Die Übermittlung eines Aktionspotenziales zwischen zwei Nervenzellen heißt synaptische Übertragung bzw. Verschaltung. Von den chemischen Synapsen des Nervensystems wird die elektrische Information im synaptischen Spalt in ein chemisches Signal umgewandelt, das den synaptischen Spalt überquert. An der postsynaptischen Membran wird dieses chemische Signal wieder in ein elektrisches umgewandelt. Das chemische Signal bezeichnet man als Neurotransmitter. Dieser wird in synaptischen Vesikeln im Synapsenendknöpfchen gespeichert und bei Bedarf von dort freigesetzt.
Verschiedene Arten von Neuronen verwenden unterschiedliche Neurotransmitter. Neurotransmitter können nach sehr vielen verschiedenen Gesichtspunkten eingeteilt werden. Insgesamt handelt es sich um eine chemisch gesehen sehr heterogene Gruppe. Eine gängige Unterteilung ist die Klassifizierung nach ihren chemischen Merkmalen in Monoamine (wichtige Vertreter sind Adrenalin, Dopamin, Serotonin), Peptide (Endorphine, Substanz P) und Aminosäuren (γ-Aminobuttersäure [GABA], Aspartat, Glutamat und Glycin). Ein weiterer wichtiger Neurotransmitter ist Acetylcholin. Der vorherrschende Neurotransmitter