Pero las proteínas no contienen cientos sino miles de átomos, así que los métodos que Hodgkin usó para encontrar la estructura de la vitamina B12 no servirían. Por suerte, Max Perutz, un inmigrante austriaco, decidió ocuparse de este desafiante problema. Perutz abandonó Austria en la década de 1930, escapando de los nazis apenas por unos pocos años. Como Hodgkin, Perutz llegó a Cambridge a trabajar con Bernal, que por entonces era conocido como “el sabio”, porque parecía saberlo todo. Perutz llegó al laboratorio de Bernal justo después de que Hodgkin se fuera y comenzó a trabajar en la hemoglobina, una proteína de nuestra sangre, de gran tamaño, formada por cuatro cadenas separadas, cada una con un átomo de hierro que lleva oxígeno desde los pulmones hasta los tejidos. Era unas 50 veces más grande que cualquier molécula que se hubiera resuelto mediante cristalografía hasta entonces y la gente pensó que Perutz estaba loco. Perutz mismo no tenía idea de cómo iba a resolver el problema. Les mostraba a sus colegas, lleno de orgullo, hermosas imágenes de difracción de sus cristales, pero cuando le preguntaban qué significaban cambiaba rápidamente de tema. Por suerte para Perutz, Bragg, que ocupó la cátedra Cavendish en Cambridge en 1938 y obtuvo desde ahí una gran influencia, estaba muy entusiasmado por sus objetivos y lo apoyó durante años, aunque sus avances eran lentos o nulos.
Finalmente, casi 20 años después, en 1953, Perutz hizo su descubrimiento clave. Al añadirle a sus cristales un átomo pesado, como el mercurio, cambiaba la intensidad de los puntos. Los átomos pesados sólo se ligan con unos cuantos sitios de la molécula y, al medir las diferencias que causaban en las intensidades de los puntos de difracción de los rayos X, se podía determinar dónde se encontraban esos átomos pesados. Consiguió hacer esto mediante los mismos cálculos de Patterson que había realizado Hodgkin, pero esta vez con la diferencia de intensidades entre los cristales con y sin los átomos pesados ligados. La ubicación de los átomos pesados, a su vez, le permitiría determinar la fase de cada punto y calcular una imagen tridimensional de la molécula. Durante los siguientes seis años, Perutz y su ex alumno John Kendrew resolvieron, usando exactamente este método, las estructuras de la hemoglobina y una pariente más pequeña llamada mioglobina, que también transporta oxígeno. Así, hacia 1960, casi 50 años después de que la cristalografía de rayos X revelara la estructura de la sal común con su disposición ortogonal de sólo dos clases de átomos, esta técnica permitió cartografiar en tres dimensiones una proteína con miles de ellos. Había comenzado la era de la biología estructural.
Perutz fue el tutor de doctorado de Crick, mientras que Kendrew, al menos oficialmente, el asesor posdoctoral de Watson. Tal vez no fue del todo casual que Perutz y Kendrew compartieran el premio Nobel de Quí-mica en 1962 por su descubrimiento de las primeras estructuras proteínicas el mismo año en que Watson y Crick compartieron el de fisiología y medicina con Maurice Wilkins por su trabajo con el ADN. Ese mismo año, Perutz mudó su laboratorio, del cobertizo de bicicletas que habían adaptado detrás del laboratorio Cavendish en medio de la ciudad, donde fue tolerado durante muchos años por los físicos “de verdad”, a su nuevo hogar en un edificio de cuatro pisos en las afueras, al sur de Cambridge: el Laboratorio de Biología Molecular del MRC. Con cuatro premios Nobel en su primer año, el LMB se estrenó a lo grande.
4. Los primeros cristales de la máquina
Gracias al heroico empeño de Max Perutz y John Kendrew, pudimos ver por primera vez cómo se unen los miles de átomos de una proteína para formar estructuras precisas. En su caso, incluso pudieron ver el átomo de hierro que liga la molécula de oxígeno en la mioglobina y la hemoglobina.
Los cristales son, básicamente, arreglos tridimensionales y ordenados de moléculas idénticas. Si una molécula sólo tiene un átomo, resulta bastante fácil hacer un cristal con ella, como si se armara un arreglo regular de esferas parecidas a bolas de billar. Pero una molécula grande e irregular, hecha de miles de átomos, no se acomoda tan fácilmente, porque todas las moléculas tienen que alinearse exactamente en la misma orientación. La más pequeña irregularidad interrumpe el patrón. Sería como tratar de apilar trenecitos de juguete en un arreglo perfectamente alineado y regular. El problema es aún más complicado porque las moléculas de gran tamaño, como las proteínas, no son totalmente rígidas: suelen ser flexibles, con pequeños bucles y prolongaciones que se agitan a su alrededor. Ya es sorprendente que puedan cristalizarse y, mientras más grandes son, más difícil es hacer cristales con ellas. Nadie puede predecir exactamente, incluso hoy, cómo va a cristalizarse una proteína, o incluso si puede formar cristales. El proceso es tan incierto que no estaba nada claro que algo como el ribosoma, que tiene no miles sino cientos de miles de átomos, pudiera siquiera formar cristales.
Para que las moléculas formen un cristal bien ordenado, tienen que ser casi idénticas, de modo que puedan acomodarse del mismo modo en un arreglo tridimensional. Al principio, los científicos no sabían si todos los ribosomas de una fuente particular, como una bacteria o el tejido de un animal en concreto, tenían la misma estructura o incluso el mismo grupo de proteínas. Si éste no era el caso, habría sido muy improbable que formaran cristales. La primera pista de que los ribosomas debían tener una estructura definida llegó más o menos una década después del descubrimiento de los propios ribosomas, cuando Breck Byers, en Harvard, observó lo que sucedía al enfriar células de un embrión de pollo. Al principio no buscaba ribosomas; le interesaba estudiar unos largos filamentos celulares llamados microtúbulos, involucrados en muchos procesos, como la división celular. Mientras los estudiaba en 1966, notó que los ribosomas en estas células se agrupaban en forma de láminas regulares. Estas láminas tenían sólo un ribosoma de grosor y formaban cristales bidimensionales, en vez de las tradicionales estructuras tridimensionales. Max Perutz invitó a Byers al LMB para trabajar en sus cristales bidimensionales. Byers fue dos veces, en las décadas de 1960 y 1970, pero al pare-cer no obtuvo resultados.
Mientras tanto, dos jóvenes científicos del LMB, Nigel Unwin y Richard Henderson, estaban descubriendo formas diferentes de determinar la estructura de las moléculas biológicas. Unwin era alto y delgado, con un fleco que le daba un aspecto de Beatle; Henderson, por su lado, se veía tan joven que uno podía confundirlo con un adolescente, aspecto exacerbado por su predilección por la ropa informal. Ambos estaban llenos de energía y empeñados en dejar su huella en la ciencia. Unwin y Henderson buscaban la forma de determinar la estructura de la bacteriorrodopsina, una proteína que se encuentra en la membrana de una bacteria que prospera en medios ricos en sal y que genera energía a partir de la luz. Por entonces, no se conocía ningún método para producir cris-tales tridimensionales a partir de las proteínas de las membranas. Estas proteínas se encuentran en el entorno aceitoso de la membrana lipídica que envuelve a todas las células y por lo tanto no son solubles en agua, de modo que los métodos tradicionales para cristalizar proteínas no servían con ellas. Unwin y Henderson decidieron trabajar con cristales bidimensionales como los que había visto Byers y usar el microscopio electrónico para determinar su estructura.
Como los rayos X, los electrones tienen una naturaleza ondulatoria y una longitud de onda aún menor. Se han empleado para determinar la estructura atómica de minerales y metales, pero las moléculas biológicas tienen muy poco contraste, es decir que, en términos de sus propiedades de dispersión, no destacan mucho del agua o de las membranas lipídicas que las rodean. Para verlas con suficiente detalle, habría que exponerlas a una cantidad tan alta de electrones que las moléculas se desintegrarían antes de que su estructura pudiera verse. Sin embargo, usando cristales bidimensionales Unwin y Henderson desarrollaron métodos para obtener la estructura mediante cristalografía con una baja dosis de electrones.
En 1972, cuando apenas acababan de empezar a desarrollar sus métodos, Unwin encontró un artículo que reportaba que los ribosomas forman conjuntos bidimensionales parecidos a los que había observado Byers, pero esta vez a partir de los oocitos (células que dan origen a los óvulos) de cierta especie de lagarto. Le escribió al autor, Carlos Taddei, para preguntarle por estos cristales, pero no obtuvo respuesta, ni siquiera tras varios intentos. Con lo que sólo puede describirse como una inflexible determinación, Unwin tomó un tren de Cambridge a Nápoles, encontró el laboratorio de Taddei y tocó a su puerta. Finalmente Taddei pasó una temporada en el LMB trabajando para Unwin. Además de su curiosa reticencia a