Co więcej, również infiltracja tkanek i zastępowanie ich prawidłowego utkania przez białe adipocyty występują w historii naturalnej niektórych chorób, np. w genetycznie uwarunkowanej arytmogennej kardiomiopatii prawokomorowej.
2.2.1. Metabolizm lipidów
Biała tkanka tłuszczowa jest miejscem, w którym stale odbywają się procesy lipolizy i reestryfikacji, a w warunkach dodatniego bilansu energetycznego lub po posiłku zachodzi również lipogeneza (zob. ryc. 2.3, s. 29). Wszystkie wymienione procesy są ściśle kontrolowane, a w ich regulacji bierze udział wiele substancji, spośród których kluczową rolę odgrywają hormony. Z tej przyczyny biała tkanka tłuszczowa jest uznawana za bufor regulujący stężenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi.
Wolne kwasy tłuszczowe (WKT) i glicerol stanowią produkty końcowe procesu hydrolizy triacylogliceroli (lipolizy). W białej tkance tłuszczowej proces ten jest katalizowany przez trzy enzymy: lipazę wrażliwą na hormony, lipazę triglicerydową tkanki tłuszczowej oraz lipazę 2-monoacyloglicerolową, i zachodzi etapami poprzez odłączanie się cząsteczki WKT kolejno od triacyloglicerolu, diacyloglicerolu i monoacyloglicerolu. Dwa pierwsze enzymy mogą intensyfikować rozkład triglicerydów, zarówno do postaci di-, jak i monoacylogliceroli, natomiast lipaza 2-monoacyloglicerolowa umożliwia odszczepienie ostatniej cząsteczki WKT i powstanie niezestryfikowanego glicerolu. Jednak ze względu na bardzo niskie powinowactwo lipazy triglicerydowej tkanki tłuszczowej do diacylogliceroli zasadniczym enzymem warunkującym ich rozkład staje się lipaza wrażliwa na hormony, która tym samym przyjmuje rolę głównego regulatora lipolizy. Dodatkowo jedynie lipaza wrażliwa na hormony bierze udział w hydrolizie innych estrów, np. estrów cholesterolu.
Lipaza wrażliwa na hormony jest aktywna w formie ufosforylowanej, a jej fosforylacja następuje w wyniku działania kinazy białkowej A, zależnej od cyklicznego-3′,5′-adenozynomonofosforanu (cyclic adenosine monophosphate, cAMP). Tym samym hormony i substancje organiczne powodujące zwiększenie stężenia cAMP w adipocycie odpowiadają w dużej mierze za indukcję lipolizy. Wzrost stężenia cAMP może odbywać się na dwa sposoby: poprzez stymulację cyklazy adenylanowej produkującej cAMP lub poprzez hamowanie fosfodiesterazy powodującej rozkład cAMP do 5′-AMP. Adrenalina oraz noradrenalina (za pośrednictwem receptorów β-adrenergicznych), a także hormony tarczycy, hormon wzrostu, hormon adrenokortykotropowy (adrenocorticotropic hormone, ACTH), hormon tyreotropowy (thyroid stimulating hormone, TSH), wazopresyna i glukagon wzmagają lipolizę poprzez pobudzanie cyklazy adenylanowej. Natomiast hormony tarczycy oraz metyloksantyny, takie jak kofeina czy teofilina, prowadzą do hydrolizy triacylogliceroli, hamując aktywność fosfodiesterazy. Co więcej, istnieje również niezależny od cAMP szlak stymulacji lipolizy, w którym zaangażowane są glikokortykosteroidy (GKS), a ich działanie opiera się bezpośrednio na promowaniu biosyntezy białka lipazy wrażliwej na hormony. Ponadto GKS wraz z hormonami tarczycy uwrażliwiają adipocyty na działanie pozostałych substancji pobudzających lipolizę, wpływając na liczbę i funkcję receptorów β-adrenergicznych oraz intensyfikując ekspresję białek biorących udział w transdukcji sygnału.
Rycina 2.3. Zestawienie procesów lipolizy (lewa strona) i lipogenezy (prawa strona) (opis w tekście).
AT – acylotransferaza; ATGL (adipose triglyceride lipase) – lipaza triglicerydowa tkanki tłuszczowej; DAG – diacyloglicerol; FABP (fatty-acid-binding protein) – biało wiążące kwasy tłuszczowe; GLICEROLO-3P (glycerol-3-phosphate) – glicerolo-3-fosforan; HSL (hormone-sensitive lipase) – lipaza wrażliwa na hormony; LPL (lipoprotein lipase) – lipaza lipoproteinowa; MAG – monoacyloglicerol; MAGL (monoacylglycerol lipase) – lipaza 2-monoacyloglicerolowa; TAG – triacyloglicerol, VLDL (very-low-density lipoprotein) – lipo-proteina o bardzo małej gęstości; VLDL-R (very-low-density lipoprotein receptor) – receptor lipoproteiny o bardzo małej gęstości; WKT – wolny kwas tłuszczowy; WKT-ALB – kompleks wolnych kwasów tłuszczowych z albuminą.
*Do czynników pobudzających lipolizę zalicza się: adrenalinę, noradrenalinę, hormony tarczycy, glikokortykosteroidy, hormon wzrostu, ACTH, TSH, wazopresynę, glukagon i metyloksantyny.
Podstawowymi czynnikami zaangażowanymi w hamowanie lipolizy są, z kolei, insulina oraz WKT, które uwalniane w jej przebiegu gromadzą się w komórkach tłuszczowych, gdzie osiągają coraz wyższe stężenia, ograniczając w ten sposób szybkość procesu, w którym powstały. WKT mają zdolność bezpośredniego hamowania lipazy wrażliwej na hormony, a ich pośrednie działanie wyraża się zmniejszaniem aktywności cyklazy adenylanowej. Insulina zaś blokuje lipolizę w wielu mechanizmach, począwszy od stymulacji defosforylacji lipazy wrażliwej na hormony przez fosfatazę lipazy, co powoduje jej przejście w stan nieaktywny, przez hamowanie cyklazy adenylanowej i pobudzanie fosfodiesterazy, na ograniczaniu drogi niezależnej od cAMP skończywszy. Lipoliza może również ulegać zahamowaniu pod wpływem prostaglandyny E1, kwasu nikotynowego, adenozyny oraz pobudzenia receptorów α-adrenergicznych przez katecholaminy, co odbywa się poprzez inhibicję cyklazy adenylanowej.
Ponadto, równocześnie z aktywacją lipazy wrażliwej na hormony, kinaza białkowa A prowadzi do fosforylacji perilipiny – białka, które, pokrywając powierzchnię kropelek tłuszczowych, chroni je przed działaniem lipaz. Fosforylacja wymusza zmianę konformacji perilipiny, co powoduje, że dysocjuje ona od swojego miejsca wiązania, zapewniając przestrzeń do działania lipazy triglicerydowej tkanki tłuszczowej oraz lipazy wrażliwej na hormony. Aktywacja perilipiny do złudzenia przypomina więc zjawiska fizjologiczne zachodzące podczas skurczu mięśni poprzecznie prążkowanych, gdy zmiana położenia przestrzennego tropomiozyny, spowodowana przyłączeniem jonów wapnia do troponiny C, odsłania miejsce wiązania miozyny na filamencie aktynowym i umożliwia skurcz sarkomeru. Ufosforylowana perilipina zwiększa również aktywność lipazy triglicerydowej tkanki tłuszczowej, gdyż uwalnia cząsteczki jej kofaktora, które w stanie niepobudzonym są związane z defosforylowaną perilipiną, umożliwiając maksymalną lipolizę.
WKT powstające w procesie lipolizy mogą być uwalnianie do krwiobiegu, gdzie w zdecydowanej większości łączą się z albuminami osocza i tworzą pulę łatwo dostępnych kwasów tłuszczowych gotowych do wykorzystania w procesach energetycznych lub podlegają reestryfikacji, odtwarzając triacyloglicerole. Tymczasem wytworzony glicerol jest w całości usuwany do krwiobiegu, ponieważ w zwykłej postaci nie może brać udziału w syntezie triacylogliceroli, a w białej tkance tłuszczowej nie obserwuje się na ogół ekspresji kinazy glicerolowej odpowiedzialnej za tworzenie aktywnej formy glicerolu, mogącej podlegać dalszym przemianom.
Lipogeneza to proces anaboliczny, który polega na syntezie triacylogliceroli z WKT i glicerolo-3-fosforanu. Choć efektem końcowym jest powstanie cząsteczki triacyloglicerolu, lipogeneza nie jest jednak prostym odwróceniem lipolizy. Szlak lipogenezy jest bowiem katalizowany przez zupełnie inne enzymy (acylotransferazy), a jego substratami są nowe cząsteczki WKT, pobierane z krwiobiegu przez białka transportujące kwasy tłuszczowe. Większość WKT dostarczanych do adipocytów stanowią jednak nie kwasy tłuszczowe odłączane od transportujących je albumin, lecz kwasy tłuszczowe powstające w wyniku hydrolizy triglicerydów chylomikronów i lipoprotein o bardzo małej gęstości (very-low-density lipoprotein, VLDL) przy udziale lipazy lipoproteinowej (lipoprotein lipase, LPL). Obie lipoproteiny są najpierw wychwytywane przez ulegający ekspresji na błonie komórkowej adipocytów receptor VLDL, który przemieszcza je w bezpośrednie sąsiedztwo LPL.
W organizmie człowieka może zachodzić również lipogeneza de novo, w której wykorzystywana jest glukoza. Za pośrednictwem przyłączonych do błony komórkowej transporterów GLUT-4 (glucose transporter type 4) glukoza jest transportowana