Jądro grzbietowo-przyśrodkowe (DMN)
Jądro grzbietowo-przyśrodkowe (dorsomedial hypothalamic nucleus, DMN) otrzymuje projekcje od większości jąder podwzgórzowych, szczególnie z neuronów NPY i POMC pochodzących z jądra łukowatego. Z kolei neurony z DMN projektują do bocznego podwzgórza oraz do neuronów zawierających TRH w jądrze przykomorowym.
Neurony DMN syntetyzują w pewnych stanach fizjologicznych neuropeptyd Y, prawdopodobnie w celu stymulacji łaknienia w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na energię. Ekspresja NPY w neuronach DMN u szczurów jest wysoka zwłaszcza w stanach ujemnego bilansu energetycznego, np. podczas intensywnego procesu wzrastania we wczesnym okresie po urodzeniu, w odpowiedzi na laktację, podczas przewlekłego ograniczenia żywności i w sytuacji zwiększonej aktywności fizycznej. Indukcja ekspresji genu NPY w DMN jest również obserwowana w szczurzym modelu otyłości wywołanej dietą.
1.9. Sygnały obwodowe związane z kontrolą homeostazy energetycznej
Na funkcjonowanie tzw. ośrodków głodu i sytości wpływa wiele różnorodnych sygnałów. Wśród obwodowych sygnałów kontroli homeostazy energetycznej wyróżnia się sygnały:
● motoryczne – związane z rozszerzaniem i obkurczaniem ścian żołądka;
● hormonalne – peptydy pochodzące z przewodu pokarmowego, trzustki i tkanki tłuszczowej, oddziałujące na receptory w jądrze łukowatym;
● metaboliczne – zmiany stężenia glukozy, aminokwasów oraz wolnych kwasów tłuszczowych we krwi;
● termiczne – związane z reakcją organizmu na zmiany temperatury ciała i otoczenia.
Sygnały te uczestniczą w tzw. krótko- i/lub długoterminowej kontroli homeostazy energetycznej.
Regulacja krótkoterminowa jest związana bezpośrednio z wprowadzeniem pokarmu do przewodu pokarmowego. Spożycie pokarmu przyczynia się do mechanicznego rozciągnięcia ścian żołądka, pobudzenia mechanoreceptorów i przekazania przez nerw błędny sygnału pobudzającego ośrodek sytości i równocześnie hamującego ośrodek głodu w podwzgórzu. Obecność produktów trawienia białek, węglowodanów lub tłuszczów w jelicie pobudza chemoreceptory w jelitowym układzie nerwowym (enteric nervous system, ENS), z których przekazywane są impulsy do ośrodków w pniu mózgu i dalej poprzez jądro łukowate podwzgórza do tzw. ośrodka sytości. Spożycie pokarmu oddziałuje również na endokrynne komórki przewodu pokarmowego należące do układu APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). Komórki te produkują liczne enterohormony, które nie tylko regulują czynność przewodu pokarmowego, ale poprzez receptory we włóknach aferentnych tzw. osi mózgowo-jelitowej uczestniczą także w regulacji pobierania pokarmu. Wśród peptydów przewodu pokarmowego hamujących przyjmowanie pokarmu ważną rolę odgrywają cholecystokinina (CCK), peptyd YY (peptide YY, PYY) i peptyd glukagonopodobny-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). Ponadto, oprócz hormonów hamujących łaknienie, komórki przewodu pokarmowego wydzielają również hormony pobudzające pobieranie pokarmu, do których należy grelina.
Podział substancji regulujących pobór pokarmu na pobudzające oraz hamujące łaknienie z uwzględnieniem źródła pochodzenia został zestawiony w tabeli 1.7.
Tabela 1.7. Podział mediatorów kontroli homeostazy energetycznej ustroju ze względu na źródło pochodzenia oraz wpływ na łaknienie
AgRP (agouti-related peptide) – białka agouti; α-MSH (α-melanocyte-stimulating hormone) – hormon α-melanotropowy; BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego; CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) – peptyd CART; CCK (cholecystokinin) – cholecystokinina; CRH (corticotropin-releasing hormone) – hormon uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna; GALP (galanin-like peptide) – peptyd galaninopodobny; GLP-1 (glucagon-like peptide-1) – peptyd glukagonopodobny-1; IL-1 (interleukin-1) – interleukina 1; IL-6 (interleukin-6) – interleukina 6; MCH (melanin-concentrating hormone) – hormon melanocytotropowy; NPY (neuropeptide Y) – neuropeptyd Y; OUN – ośrodkowy układ nerwowy; OxA (orexin A) – oreksyna A; OxB (orexin B) – oreksyna B; OXM (oxyntomodulin) – oksyntomodulina; PYY (peptide YY) – peptyd YY; TNF-α (tumor necrosis factor α) – czynnik martwicy guza α; TRH (thyreotropin-releasing hormone) – hormon uwalniający tyreotropinę, tyreoliberyna.
Na podstawie: M. Śmiarowska, M. Białecka, K. Korwin-Piotrowska, Molecular mediators in control of food consumption and energy balance in eating disorders. Adv. Clin. Exp. Med. 2007; 16(4): 569–576.
Długotrwała kontrola przyjmowania pokarmu wiąże się z mechanizmami regulacyjnymi w zakresie gospodarki węglowodanowej, aminokwasowej i lipidowej, dążącymi do utrzymania równowagi energetycznej organizmu. Mechanizmy te zostały sformułowane w postaci trzech teorii.
1. Teoria glukostatyczna zakłada, że pobudliwość ośrodków pokarmowych jest zależna od stężenia glukozy we krwi. Zwiększenie jego wartości po posiłku przyczynia się do hamowania łaknienia (poprzez bezpośrednie zahamowanie podwzgórzowego tzw. ośrodka głodu i pobudzenie tzw. ośrodka sytości), natomiast zmniejszenie wyzwala stan przeciwny – pobudza łaknienie. Hamujący wpływ glukozy na przyjmowanie pokarmu wiąże się również z działaniem pośrednim, polegającym na hamowaniu przez glukozę uwalniania greliny – hormonu oreksygennego.
2. Teoria aminostatyczna zakłada, że aminokwasy i ich metabolity stanowią kluczowe czynniki determinujące uczucie sytości. Zmiany w stężeniu aminokwasów we krwi regulują przyjmowanie pokarmu, podobnie jak zmiany stężenia glukozy. Spożycie białka i w konsekwencji zwiększenie stężenia aminokwasów we krwi zmniejsza uczucie głodu i przyjmowanie pokarmu, natomiast zmniejszenie stężenia aminokwasów powoduje zwiększenie spożycia pokarmu. Ponadto aminokwasy działają hamująco na pobieranie pokarmu pośrednio przez stymulowanie uwalniania peptydów anoreksygennych w przewodzie pokarmowym, takich jak CCK, PYY i GLP-1.
3. Teoria lipostatyczna opisuje związek między pobieraniem pokarmu a zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie. Teoria ta została przyjęta w latach 90. XX w. po odkryciu leptyny – tzw. hormonu sytości uwalnianego z adipocytów. W modelu tym istotną rolę przypisuje się zdolności tkanki tłuszczowej do wytwarzania sygnału (leptyny), który następnie przekazywany jest do ośrodków mózgowych związanych z kontrolą łaknienia. Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej prowadzi do zwiększonej syntezy i uwalniania leptyny, co przyczynia się do wzrostu wydatkowania energii i zmniejszenia przyjmowania pokarmów. Odwrotnie – zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej prowadzi do zmniejszonej syntezy i uwalniania leptyny, co skutkuje ograniczeniem wydatkowania energii i zwiększeniem przyjmowania pokarmów.
W długotrwałej regulacji przyjmowania pokarmu uczestniczą również sygnały termiczne. Teoria termostatyczna opisuje zależności między temperaturą ciała i otoczenia a łaknieniem. Zakłada, że utrzymywanie stałej temperatury ciała stanowi istotny czynnik wpływający na stymulowanie lub hamowanie pobierania pokarmu. Zgodnie z tą koncepcją wzrost temperatury ciała służy jako sygnał sytości. Ponadto teoria ta opiera się na obserwacji, że wysoka temperatura otoczenia – odbierana przez termoreceptory obwodowe i ośrodkowe – hamuje łaknienie, aby zapobiec wytwarzaniu nadmiernej ilości ciepła w organizmie, natomiast niska temperatura wywołuje działanie odwrotne.
1.10. Regulatory łaknienia syntetyzowane obwodowo
1.10.1.