Но отпуск его и на этот раз длился недолго. Приступив в конце 40-х гг. к развязыванию казанского узелка, Москва не могла не заняться разрешением тесно связанного с казанским узелка астраханского. Крымские «цари» издавна посматривали в сторону Астрахани, полагая своей обязанностью присоединить астраханский «юрт» к своим владениям. Естественно, что это не устраивало ни самих астраханцев, ни кочевавших по соседству ногаев, ни тем более Москву. После того как крымский хан Сахиб-Гирей в 1546 г. взял и опустошил Астрахань, противоречия вокруг города в низовьях Волги обострились еще больше. В 7058 (1549/50) г. московские казаки, пользуясь анархией и хаосом в низовьях Волги, наступившими после похода Сахиб-Гирея, на время взяли Астрахань. Вскоре после этого скрывавшийся на Северном Кавказе астраханский хан Ямгурчи бил челом Ивану, чтобы «ево государь пожаловал посадил опять на Астарахани». Иван удовлетворил просьбу незадачливого «царя», вынужденного уже который раз ударяться в бега, и, как говорилось в царском наказе отправленному с посольством в Великое княжество Литовское сыну боярскому Н.С. Сущеву, «ныне на Астарахани сидит царь из государя нашего руки и смотрит во всем на государя нашего»148. Однако очень скоро Ямгурчи счел зависимость от Москвы унизительной для себя и завязал контакты с Крымом. Сменивший в результате дворцового переворота Сахиб-Гирея новый крымский «царь» Девлет-Гирей I, руководствуясь недвусмысленными намеками из Стамбула о желательности активизировать политику в Восточной Европе с целью не допустить чрезмерного усиления влияния Москвы в регионе149, попытался вовлечь Ямгурчи и ногайского бия Юсуфа в антирусскую коалицию.
Заподозрив неладное, в Москве решили сменить Ямгурчи, благо и кандидат подходящий имелся под рукой – бывший астраханский хан Дервиш-Али, уже побывавший на астраханском столе в 1537–1539 гг., а ныне служивший Ивану и державший от него город Звенигород150. В январе 1552 г. Иван принял Дервиш-Али