Другое мероприятие македонского царя имело далеко идущие идеологические последствия. Александр совершил паломничество к оракулу бога Амона в пустыне к западу от Мемфиса. Жрецы этого оракула объявили македонского царя и стратега-автократора Коринфской лиги сыном древнейшего и наиболее почитаемого божества Амона, которого греки приравнивали к Зевсу. Тем самым было признано божественное происхождение Александра Македонского.
С весны 331 г. начинается второй этап восточного похода. Покинув Египет, греко-македонское войско двинулось на север и, форсировав реку Евфрат, близ местечка Гавгамелы, недалеко от реки Тигр, 1 октября 331 г. до н. э. столкнулось в решающем сражении с персидской армией. В этом тяжелейшем сражении победа вновь сопутствовала Александру, его противник Дарий III был вынужден покинуть поле боя и скрыться в горной Мидии. Никто не мешал войскам Александра быстрым маршем пройти по всей Месопотамии, пересечь Сузиану и вступить в пределы Персиды – центра и колыбели Ахеменидской державы. Без боя был захвачен великий Вавилон, богатейшие Сузы, священный центр державы – Персеполь. В Сузах в руки завоевателей попала казна Персидской державы, а сожжением Персепольского дворца в 330 г. до н. э. Александр символически обозначил свою победу над извечным врагом Эллады – Персидской державой. К этому времени Дарий III был убит группой высокопоставленных заговорщиков из своего окружения.
Покорение исконно персидских территорий и горной Мидии обеспечило македонскому царю надежность его тылов, а проведенная им чистка своего ближайшего окружения, недовольного действиями молодого царя (убийство Филоты и Пармениона), настаивавшего на продолжении боевых действий и проводившего настойчивую политику ориентализации своих подданных, хотя бы на время притушила оппозиционные настроения. Александр идет и на роспуск греческих вспомогательных войск. Теперь, после смерти Дария III, все население Персидской державы должно было рассматривать македонского царя-завоевателя в качестве своего законного властителя.
Все это позволило Александру начать реализацию плана захвата восточных сатрапий поверженной державы Ахеменидов и областей северо-западной Индии (329–324 гг. до н. э.). Это оказалось самой трудной частью восточных походов. С огромным трудом реорганизованная македонская армия завоевала Бактрию и Согдиану. Теперь уже Александр мечтал о мировом господстве. Для привлечения на свою сторону представителей местной знати, он женился на дочери знатного согдийского вельможи Роксане. Подавление последних проявлений оппозиционных настроений среди его приближенных (заговор Каллисфена, убийство Клита)