Однако эти полисы отличались от греческих полисов классического времени. Их автономия ограничивалась только внутренними делами, ход которых контролировал специальный царский чиновник. Верховным собственником земли был царь, а гражданский коллектив полиса выступал лишь как условный ее владелец. При этом за право владения землей полис обязан был предоставлять воинские контингенты своих граждан в армию селевкидского царя. Местное сельское население контролировалось и эксплуатировалось гражданами полиса, которые становились опорой и союзником царской власти на местах. По сути многочисленные полисы, основанные на территории государства Селевкидов, можно рассматривать в качестве своеобразного каркаса, скелета их державы.
Сын Селевка I Антиох I (280–261 гг. до н. э.) успешно продолжал политику своего отца по укреплению державы, уделяя при этом пристальное внимание ее восточным сатрапиям. Здесь основывались новые города, военные поселения, восстанавливались прежние населенные пункты. Однако в дальнейшем центр тяжести политики Селевкидов все больше и больше перемещается на запад. Начались затяжные войны между Селевкидами и Птолемеями за обладание южной Сирией. Восточные же сатрапии выпадают из поля зрения селевкидских царей, что в значительной степени усиливало сепаратистские настроения греко-македонского населения этих территорий. Желание освободиться от центральной власти было реализовано уже в середине III в. до н. э., когда во время династической междоусобицы, переросшей в новую войну с Птолемеями, Селевкидское царство оказывается на краю катастрофы. Именно в этот момент от государства отпадают сатрапии Бактрия, Согдиана и Парфия.
В Парфии дальнейшее развитие событий приводит к возникновению Парфянского царства во главе с восточно-иранской династией Аршакидов, а на территории Бактрии и Согдианы образуется Греко-Бактрийское царство. Селевкиду Антиоху III (223–187 гг. до н. э.) с большим трудом удается подавить мятеж сатрапа Мидии Молона и его брата Александра, сатрапа Персиды. Справившись с этими выступлениями, Антиох III предпринял грандиозный поход на Восток вплоть до Индии с целью установления своей власти над утраченными областями. Хотя победы Антиоха III имели лишь формальный