Первой нанесла удар русская сторона. В июне 1518 г. новгородские и псковские полки во главе с Василием Васильевичем Немым Шуйским и его младшим братом Иваном Васильевичем Шуйским выступили из Великих Лук. Перейдя границу, русское войско начало наступление на Полоцк – один из крупнейших городов Великого княжества Литовского, важнейший опорный пункт на его северо-восточном рубеже. Этот походе был предпринят в ответ на прошлогоднее нападение литовских отрядов на псковские пригороды. На других направлениях действовали войска Михаила Васильевича Горбатого, совершившие набег на Молодечно и окрестности Вильны, Семена Федоровича Курбского, ходившего с ратью к Минску, Слуцку и Могилеву, Андрея Дмитриевича Курбского и Андрея Борисовича Горбатого, отряды которых опустошили окрестности Витебска.
Однако под Полоцком русскую рать ждала неудача. Осада и артиллерийский обстрел этой мощной крепости не дали результата. Укрепления, усиленные в начале XVI в. устояли. Немаловажную роль в успешной обороне города сыграла построенная в 1501 г. прочная бревенчатая стена, тянувшаяся от правого берега Западной Двины до левого берега Полоты и прикрывавшая Великий посад с востока. Осада затягивалась, у стоявших под Полоцком новгородцев и псковичей стали заканчиваться припасы. Кроме того, подоспевшее литовское войско воеводы Волынца (по-видимому, Яна Боратынского) уничтожило переправившийся через реку Полоту на фуражировку большой русский отряд, вынудив Василия Шуйского снять осаду и уйти к своей границе. О неудачном нападении новгородской и псковской рати на Полоцк упоминал и С. Герберштейн, сильно преувеличивший размеры русского поражения.
В 1519 г. русские развернули наступление в глубь Литвы, к Орше, Молодечно, Могилеву, Минску, дойдя до Вильны. Помешать этим действиям литовцы не могли. Почти одновременно в южные районы Великого княжества Литовского и Польши началось вторжение 40-тысячной татарской армии Богатыр-Салтана. 2 августа 1519 г. в сражении под Соколом ею было разбито 20-тысячное войско гетмана К.И. Острожского.
В полосе русского наступления крупных сил у литовцев не было, поэтому они довольствовались обороной хорошо укрепленных городов и замков. Штурмовать их московские воеводы не пытались, ограничившись разорением всей восточной части Литовского княжества. Нападения русских войск продолжались и в 1520 г. Эти успешные рейды, а также начавшаяся война Польши с Тевтонским орденом 1521—1522 гг., вынудили Сигизмунда I возобновить переговоры и согласиться уступить Руси Смоленскую землю. В мирной передышке нуждалась и Москва, пережившая в 1521 г. один из самых страшных татарских набегов. Присутствие войск требовалось на южных и восточных рубежах, которым продолжали угрожать новые крымские и казанские нападения,