В Мемфисе Александр III короновался фараоном Египта. В 331 г. до н. э. он основал город Александрию, и был провозглашен сыном бога Амона. Пока Александр III был в Египте, жители Самарии убили назначенного им префекта Сирии Андромаха. На обратном пути из Египта Александр III расправился с непокорным населением. Жители Самарии бежали и в основном укрылись в пещере пустыни Вади-Далиях. Македонцы нашли их и истребили всех, в том числе женщин, детей и стариков.
Из Сирии македонское войско направилось в Междуречье, где уже собралась новая армия Дарявахуша III. Она насчитывала до 80 000 человек пехоты и до 15 000 конников. Александр III вел за собой 40 000 пехотинцев и 7 тысяч конницы. Войска сошлись у селения Гавгамелы близ Арбелы (Эрбиля) и несколько дней стояли, не вступая в сражение. Перед битвой Дарявахуш III заклинал воинов спасти персидский народ и его от македонского ига. Александр III в краткой речи сказал, что теперь сражаться предстоит не за Финикию или Египет, а за всю Азию.
Битва при Гавгамелах, решившая судьбу державы Ахеменидов, произошла 1 октября 331 г. до н. э. Сначала оба войска нанесли удар конницей своих правых флангов. Но если Александр III сам возглавил атаку гетайров, то Дарявахуш III оставался на колеснице в центре. Атака 200 персидских серпоносных колесниц успеха не имела. Легкая пехота поражала возниц дротиками, а фаланга расступалась и пропускала их. Левое крыло македонцев под командованием Пармениона было прорвано, и часть персидской конницы бросилась грабить обоз. Парменион попросил помощи у царя.
Тем временем персы не выдержали удара фаланги, поражавшей противника сариссами (сарисса – длинное копье), и бросились бежать. Александр III погнал побежденных к центру, где был Дарявахуш III. Завязалась схватка у царской колесницы. И опять, хотя исход битвы был не определен, Дарявахуш III бросил все и бежал верхом. А Александр Македонский повел гетайров на помощь Пармениону. И только после того, как и на левом фланге схватка была выиграна, началось преследование бегущей персидской армии. Дарявахуш III бежал в Мидию, Александр же занял Арбелу, где захватил 4 000 талантов серебра и прочее имущество. Оттуда Александр Македонский направился в Вавилон. Сатрап Мазей сдал Вавилон без боя. Он оставался в Вавилоне месяц и был признан там царем.
Из Вавилонии Александр III выступил в Элам и в феврале 330 г. до н. э. Сузы сдались без сопротивления. Здесь в его руки попала большая добыча—40 000 талантов золота и серебра в слитках и 9 000 золотых дариков. Далее войско Александра III отправилось в Персиду. Сатрап Ариобарзан перекрыл горный проход, и взять его в лоб не удалось. Но позиции персов удалось обойти, и Ариобарзан бежал в Мидию.
Теперь были захвачены Персеполь и Пасаргады, где находились главные сокровищницы ахеменидских царей. Только в Персеполе