Мемнон стал выполнять свой план. Он захватил остров Хиос, в переговоры с персами вступили Спарта и Афины. Но в мае 333 г. до н. э. во время осады Митилен на Лесбосе Мемнон умер. На пост командующего флотом был назначен Фарнабаз, сын Атабаза.
В ставке Дарявахуша III собралось совещание, чтобы решить, как действовать. Афинянин Харидем советовал царю не возглавлять войско самому, а послать в Элладу флот под его командованием. Навербовав наемников, можно одержать победу в Греции. Но персы стали говорить, что Харидем хочет предать царя. В ответ Харидем стал обвинять персов в трусости. Обиженный Дарявахуш III приказал казнить Харидема.
По распоряжению Дарявахуша III греческие наемники были вывезены из Эгеиды в Финикию для борьбы с македонцами. Зная об этом, греческие государства выжидали, не желая восставать, пока Александр III не потерпит поражения. А его армия, пройдя через Ликию, Памфилию и Каппадокию летом 333 г. до н. э. заняла Киликию. Причем узкий горный проход в Киликию, где легко было остановить македонское войско, никем не охранялся. Дарявахуш III во главе огромной армии тоже направился в Киликию.
Подойдя к занятому македонцами Байланскому перевалу, Дарявахуш III узнал, что основное их войско еще в западной Киликии. Обнаружив, что второй проход в Киликию не охраняется, персидский царь решил атаковать Александра III в Киликии. Напрасно македонский перебежчик Аминта отговаривал царя, доказывая, что Александр III сам придет в Сирию. Отослав обоз в Дамаск, Дарявахуш III через Львиный проход направился в Киликию. А войско македонского царя направилось вдоль берега к Байланскому перевалу. Таким образом, персы оказались у македонцев в тылу. В этих условиях греческие стратеги советовали Дарявахушу III вернуться на равнину в Сирию. Но персидский царь повел войско по узкой дороге вдоль залива Исса.
Битва при Иссе произошла в ноябре 333 г. до н. э. на берегах реки Пинар. На 7 км между морем и горами персы не могли использовать численное превосходство для обхода. Правый фланг македонского войска во главе с Александром III смял левый фланг персов в стремительной атаке. Но на левом фланге побеждала персидская конница, а в центре твердо стояли греческие наемники.
Но когда македонцы атаковали с тыла телохранителей Дарявахуша III, и многие персидские военачальники погибли около царской колесницы, он потерял самообладание. И вместо того, чтобы возглавить свои успешно сражавшиеся войска на правом фланге или в центре, Дарявахуш III бросил знаки царского достоинства, вскочил на лошадь и бежал посреди битвы. Вслед за ним побежали и персы. Только греческие наемники отошли в горы организованно.