Вскоре Вера стала посещать университетские лекции в качестве вольнослушательницы, работала в переплетной мастерской. Случай свел ее с известным анархистом Сергеем Нечаевым и его сестрой Анной. Вера знакомится с подпольщиками-революционерами, учит рабочих в кружках, агитируя их за революционные перемены. Полиция, следившая за Нечаевыми, арестовала 19-летнюю девушку за то, что та рассылала корреспонденцию нечаевской организации «Народная расправа». В тюрьме она провела два года (из них один год в одиночной камере Петропавловской крепости) в ожидании суда. Неприятие жестокой несправедливости царизма сделало Засулич борцом против тирании и нигилисткой. Синие очки и короткая стрижка делали девушку «модной» революционеркой.
После выхода из тюрьмы ее снова ждал, правда, кратковременный, арест и постоянный полицейский надзор. Ее выслали в Нижегородскую область, где она оказалась без средств к существованию и без знакомых. В Киеве после ссылки Вера вошла в революционную группу народников «Южные бунтари», там же встретилась с молодым революционером Львом Дейчем, бывшим студентом-медиком, который впоследствии станет ее гражданским мужем. «Бунтари» организовывали «хождение в народ» революционной интеллигенции для распространения среди крестьянства революционной пропаганды. Однако «хождение в народ» не принесло ожидаемых результатов. Разочарованная в революционной активности украинского крестьянства, Вера возвратилась в Петербург, где надеялась с большей пользой прожить свою жизнь.
Летом 1877 года вся революционная молодежь России следила за процессом 193-х членов «Народной воли». Жестокое обращение с заключенными, суровые приговоры судов рождали ненависть к власти и ее стражам, желание мстить. Особой ненавистью у революционно настроенной молодежи пользовались прокурор Желеховский и член Сената Жихарев, объявившие беспощадную войну народникам. Засулич и ее подруга Маша Коленкина решили пожертвовать собой и совершить террористический акт, убить Жихарева и Желеховского. В это время в газетах появилось сообщение об избиении в тюрьме каторжанина Боголюбова по приказу генерал-губернатора Трепова, и только за то, что арестант не снял шапку в присутствии Трепова. Боголюбов был запорот розгами до полусмерти (хотя наказание розгами было запрещено), в результате чего помешался.
Вера Засулич и ее подруга решают убить Трепова немедленно. «Процесс 193-х» закончился 23 января 1878 года, а 24 января Вера прошла к генералу Трепову под видом гувернантки за рекомендацией для работы. Когда генерал-губернатор взял ее петицию и повернулся к следующему просителю, Вера вынула из сумочки пистолет и выстрелила в него. Засулич даже не сделала попытки скрыться. Подоспевшие охранники жестоко избили ее. Трепов выжил. Позже он скажет царю: «Эта пуля, быть может, предназначалась вам, Ваше Величество, и я счастлив, что принял ее за вас».
Среди обывателей вспыхнуло увлечение романтической преступницей, якобы из-за любовника стрелявшей в губернатора, в среде интеллигенции назревало недовольство