В 1451 году Афонсу «V» удаётся выдать свою сестру Элеонору за императора Фридриха «III» из рода Габсбургов.
Афонсу «V» всячески поощряет и поддерживает экспедиции Генриха Мореплавателя. В его правление Португалия начинает заниматься работорговлей, а с 1457 года начинается чеканка крузаду из золота, привозимого из Гвинеи. Папа Николай «V» своей буллой от 8 января 1455 года передаёт Афонсу «V», Генриху Мореплавателю и их потомкам исключительное право на мореплавание, торговую монополию и право на работорговлю. В 1456 году открыты острова Зелёного Мыса, они переданы для заселения от имени Португалии ордену рыцарей Христа (бывшим тамплиерам). В 1460 году португальские корабли достигают Гвинеи, и в тот же год умирает Генрих Мореплаватель.
Внешнеполитические интересы короля Афонсу «V» в основном направлены на Северную Африку, хотя поначалу у него совсем другие устремления. После падения Константинополя и осады в 1456 году Белграда турками папа римский Каликст «III» призывает к новому крестовому походу против мусульман. Афонсу «V» обещает папе принять участие в походе с войском численностью в 12 тысяч человек. Однако из-за смерти папы в 1458 году крестовый поход так и не состоится. Собранное с большими финансовыми затратами войско Афонсу «V» отправляет на юг.
В 1471 году падёт Танжер и, чтобы подчеркнуть свои претензии на североафриканские территории, к своим титулам Афонсу «V» добавит звание правителя Африки, за что и получит прозвище Африканец.
В 1474 году умирает его зять, король Кастилии Энрике «IV». Афонсу «V» активно включается в борьбу за кастильский престол. Когда-то он претендовал на руку сестры умершего короля принцессы Изабеллы (впоследствии ставшей католической королевой). Когда эти планы разваливаются, Афонсу «V» женится на дочери Энрике «IV» Хуане Бельтранехе и станет опять претендовать на кастильский трон.
В битве при Торо в 1476 году Португалия терпит поражение от католических королей, защищавших полученный кастильский престол. Афонсу «V» отправляется в Нанси, где безуспешно пытается привлечь на свою сторону французского короля Людовика «XI». Тяжело переживая своё поражение при Торо, он даже помышляет о том, чтобы отречься от престола и не возвращаться в Португалию из Франции, и мечтает совершить паломничество в Иерусалим. Однако Людовику «XI» удаётся уговорить Афонсу, вернуться домой. По мирному договору, заключённому в Алькасоваше, Афонсу «V» полностью отказывается от претензий на кастильский престол, а Испания отказывается от претензий на Северную Африку. В 1477 году Афонсу «V» отрекается от престола в пользу сына Жуана «II», который вскоре возвращает королевство своему отцу.
28 августа 1481 года король Португалии Афонсу «V» умирает