Αφ' ού τέλος πάντων συνέστη Κυβέρνησις, ο I. Καποδίστριας αν και ήτον Ιατρός του Ορφανοτροφείου, εξελέχθη (1802) υπό του Μοτζενίγου Γενικός Γραμματεύς της Επικρατείας, σπουδαιότατον υπούργημα και μάλιστα εις αυτάς εκείνας τας ανωμάλους περιστάσεις της νέας διοργανώσεως του Κράτους. Ο Καποδίστριας νέος τότε, δραστηριότατος και ευφυέστατος, υπέρ πάντα άλλον των τότε επισήμων πολιτών της Επτανήσου διακρινόμενος, μετά δυσκολίας δεχθείς το προσφερθέν εις αυτόν υπούργημα, μόνον προς τον σκοπόν του να ωφελήση την πατρίδα, έδωκε μορφήν και ψυχήν εις την κυβέρνησιν κανονίσας πάντα εις τρόπον ώστε, από της στιγμής εκείνης ήρχισεν αύτη να λειτουργή θαυμασίως, προετοιμάζουσα τα προς σύγκλησιν Συντακτικής Συνελεύσεως μελλούσης νέον να καταρτίση Πολίτευμα (1803) εις αντικατάστασιν του Βυζαντινού. Τότε εσχεδίασε και το νέον τούτο Πολίτευμα, όπερ εντελέστερον του προηγουμένου, προέβλεπε περί της συστάσεως και διαρκούς συντηρήσεως Δημοσίας Ελληνικής σχολής, αν και εις την μέριμναν του Καποδιστρίου εχρεωστείτο ο ψηφισθείς από της εποχής της εν Κωνσταντινουπόλει συνθήκης της 21 Μαρτίου 1800 αξιομνημόνευτος νόμος περί ενισχύσεως της σπουδής της Ελληνικής γλώσσης, όστις κατήργει τας μονάς, και τα εισοδήματα αυτών ώριζε προς συντήρησιν σχολείων. Τον αληθή φωτισμόν του λαού εθεώρει ο Καποδίστριας ως το πρώτιστον στοιχείον προς ευημερίαν κράτους τινός. Από δε της ειρημένης εποχής διέκρινε τις εις πάντα τα έργα του Καποδιστρίου, τον μέγαν και ιερόν σκοπόν της ελευθερίας της όλης Ελλάδος.
Αλλά αι υπό του νέου τούτου συντάγματος καθιερωθείσαι αρχαί, δυσαρεστήσασαι σφόδρα τους ολιγαρχικούς, εγένοντο αίτιοι νέων πολιτικών σκευωριών, αίτινες προεκάλεσαν την νέαν διαρρύθμισιν του Συντάγματος γενομένην το έτος 1806. Επί τοσούτον ελυπήθη ο Καποδίστριας διά τούτο, ώστε αφού ακουσίως ένεκα της θέσεως του καθυπέβαλεν εκ μέρους της Γερουσίας το μεταρρυθμισμένον σύνταγμα προς το Νομοθετικόν σώμα, παρήτησε όχι μόνον την θέσιν του Αρχιγραμματέως, αλλά και την Εφορείαν των Δημοσίων Σχολείων, αντικαταστάτην κατάλληλον υποδείξας (Μάρτ. 1807) εις την τελευταίαν ταύτην, τον φιλοεθνή και αγχίνουν Εμμανουήλ Θεοτόκην.
Πλην ο της εφαρμογής του νέου τούτου Συντάγματος χρόνος εξέλιπε, διότι νικηθείς εν Φρειδλάνδη ο Αλέξανδρος, εζήτησε την μετά του Ναπολέοντος ειρήνην ήτις και συνωμολογήθη εν Τιλσίτζ με συνθήκην, (7 Ιουλίου 1807) δυνάμει της οποίας, παραχωρηθεισών των νήσων εις την Γαλλίαν, κατέλαβον αυτάς τα της Γαλλίας στρατεύματα κατά τον Αύγουστον του έτους 1807. Εν τω μεταξύ τούτω ιδιωτεύων ο Καποδίστριας εξηκολούθει να μετέρχηται την Ιατρικήν τραπείς και εις άλλας επιστημονικάς μελέτας. Ολίγω δε χρόνω προ της αναχωρήσεως των Γάλλων εξ Επτανήσου, υπεκινείτο, τη συμπράξει της Ρωσσίας, εις Κέρκυραν, ήτις ήτο τότε κέντρον των εν Ελλάδι Ρωσσικών ενεργειών, επαναστατικόν κίνημα κατά των μεσημβρινών τόπων της Τουρκίας, εις το οποίον δεν ήτον αμέτοχος ο Καποδίστριας. Ούτος εις τους μετά τας ηρωικάς εις Ζάλογγον και Σέλτσον μάχας (Απριλ. 1804) εναπομείναντας και εις Κέρκυραν