1934 р. Вернадські оселилися в Москві у зв'язку з переїздом Академії наук з Ленінграда в столицю. У червні 1940 р. Володимир Іванович одержав зі США, від сина Георгія, вирізку з газети, де повідомлялося про роботи над «новою ядерною енергією». Лист дуже схвилював ученого. Ще два десятиліття тому він порушував це питання, але не одержав на ці роботи ні копійки. Володимир Іванович один з небагатьох зрозумів значення того, що сталося, і вже в липні ініціював створення Комісії з проблем урану при Президії АН СРСР, фактично поклавши початок ядерному проекту в СРСР. Комісію, до якої увійшли І. Курчатов, С. Вавилов, Д. Щербаков, П. Капіца, очолював В. Хлопін.
3 початком війни Вернадський із дружиною евакуювався разом з Академією наук у Борове (Казахстан). Тут протягом двох років він працював над своєю найбільшою, узагальнюючою працею «Хімічна будова біосфери Землі та її оточення». Задум роботи дотепер вражає своїм розмахом. Після смерті автора над цим рукописом працювала Шаховська, а після її смерті – Флоренський. З його передмовою і під його редакцією книга вийшла в 1965 р.
Повернувся Володимир Іванович до Москви лише наприкінці серпня 1943 р. Він склав хроніку свого життя, історію зародження та розвитку своїх ідей і практичних справ, немов свідомо готувався до відходу з життя. Але на нього чекало тяжке особисте випробування: 3 лютого 1944 р. раптово померла Наталя Єгорівна, з якою вони прожили як одна душа 56 років.
Вернадський починає працювати і над проектом інституту під Москвою, веде боротьбу з цензурою наукових журналів, сподіваючись на більшу свободу після війни. Цінного для країни фахівця влада «не кривдить» і до 80-річчя нагороджує Сталінською премією (200 тисяч карбованців), половину якої він одразу ж передає на потреби оборони, і орденом Трудового Червоного Прапора за видатні заслуги в галузі науки і техніки і за розвиток геохімії та генетичної мінералогії.
Помер Володимир Іванович у Москві 6 січня 1945 p., від крововиливу в мозок. Він останнім із «Братства» залишив цей світ. У повному обсязі роботи вченого не публікувались аж до 1990-х pp. Але його праці та ідеї не втратили актуальності і практичного значення й у наші дні, тому що характерною рисою досліджень ученого є фундаментальність. З-понад 700 опублікованих праць 100 присвячено мінералогії, 70 – біогеохімії, 50 – геохімії, 43 – історії наук, 37 – організаційним питанням, 29 – кристалографії, 21 – радіогеології, 14 – ґрунтознавству, інші – різним проблемам науки. Багато ідей Вернадського виявилися пророчими, хоча не знаходили розуміння в сучасників. Він передбачав глобальні екологічні проблеми, про можливість