Еще в предыдущие годы Монро, занимая пост госсекретаря, пытался договориться с Испанией о мирной передаче США на основе выкупа полуострова Флорида – богатой территории, важной для влияния в районе островов Вест-Индии и являвшейся естественным продолжением США. Переговоры по этому вопросу оказывались неудачными, точно так же как и не одобренные правительством походы генерала Э. Джексона, пытавшегося отвоевать Флориду силой. В очередной раз Джексон в 1818 г. начал продвижение во Флориду, использовав в качестве предлога враждебные действия индейского племени семинолов, и даже смог захватить тогдашний главный город полуострова Пенсаколу.
На этот раз, формально осудив действия Джексона, но фактически его поддержав, Монро и госсекретарь Адамс вновь вступили в переговоры с Испанией о покупке Флориды. Теперь испанские власти, опасавшиеся, что крепнувшие США могут просто захватить весь полуостров, и фактически терявшие свои позиции в Латинской Америке, где одна за другой развертывались национально-освободительные революции, решили урегулировать вопрос миром. 22 февраля 1819 г. был подписан Трансконтинентальный договор (или договор о Флориде), согласно которому Флорида передавалась США за возмещение в 5 млн долларов. К тому же договор определял границу между США и Испанской Мексикой от Скалистых гор до побережья Тихого океана. Повсеместно, не только в США, но и в странах Европы, приобретение Флориды мирным путем рассматривалось как крупнейшая победа Монро, еще более укрепившая его авторитет и власть.
В качестве президента Монро продолжал политику «цивилизации» индейских племен, которая проводилась при предыдущих администрациях. В то же время он резко усилил курс на «покупку» (обычно за гроши) земель индейцев и оттеснения племен все дальше на запад. При этом на словах Монро выступал за «справедливое отношение» к индейцам. Он, например, осудил власти штата Джорджия, которые прибегли к открыто насильственным действиям, изгоняя индейские племена с их исконных земель. Президент заявил, что таковое поведение «отвратительно с точки зрения гуманизма и совершенно незаконно». Однако никакие меры против этой «незаконности» приняты не были. Конфликт между федеральным правительством и властями Джорджии не привел ни к каким последствиям.
Монро неоднократно выступал за «внутреннее улучшение» положения страны, в частности путем развития того, что в наше время называют инфраструктурой. Он считал важным максимальное общение между штатами путем достижения их взаимного согласия, строительства дорог, мостов и других сооружений. Однако по этому вопросу он придерживался точки зрения, что эта работа должна проводиться отдельными штатами, что финансирование подобных строительств из федерального бюджета нецелесообразно. По этому вопросу возник даже конфликт президента и законодателей, которые в 1822 г. приняли