Летом 1516 года армия Селима I вторглась в Северную Сирию. Войска мамлюков были полностью разбиты турками в сражении у Мардж Дабика под Халебом. За этим последовал быстрый крах мамлюкского режима в Сирии и Палестине. Города, находившиеся на пути османской армии, не оказали никакого сопротивления. При подходе войск султана к Дамаску, столице Сирии, в городе вспыхнуло восстание против мамлюкских властей.
В Египте мамлюки оказывали туркам довольно упорное, но безуспешное сопротивление. Наконец, в начале 1517 года армия Селима I вступила в Каир. Мамлюкское войско отступило в Верхний Египет. Через некоторое время они были окончательно разгромлены. Их предводитель Туманбей, выданный Селиму, был повешен в Каире.
После завоевания Египта власть османского султана распространилась и на Хиджаз (Западную Аравию).
В Каире султан Селим I получил ключи от храма Каабы в Мекке, считавшегося главным мусульманским святилищем. Возвращаясь из Египта, он увез в Стамбул последнего аббасидского халифа ал-Мутаваккиля, жившего при дворе мамлюкских правителей, и основные атрибуты его власти: плащ пророка, знамя, другие реликвии.
Впоследствии сложилась легенда о передаче ал-Мутаваккилем титула и прерогатив халифа всех мусульман турецкому султану. На самом деле Селим I лишь присоединил к своим многочисленным титулам почетное звание «служитель обоих священных городов», т. е. Мекки и Медины. Этот титул и обладание священными реликвиями значительно усилили претензии османских султанов на политическое верховенство в мусульманском мире.
После победы над мамлюками Селим I, получивший прозвище «Явуз» или «Грозный», задумал еще один поход против Исмаила, чтобы окончательно разделаться с шахом. Однако известие о новом восстании в Анатолии вынудило его изменить свои планы.
Выступление началось в районе Токата и Амасьи в 1519 году. Во главе движения встал шейх Джеляли. После напряженной борьбы его отряды были разбиты султанскими войсками. Джеляли попал в плен и был обезглавлен. Это восстание настолько напугало османские власти, что имя Джеляли стало нарицательным: с этих пор в официальных отчетах империи народные повстанцы стали именоваться «джеляли».
В годы правления Сулеймана I Великолепного – как называли его европейцы – Османская империя достигла апогея своей военной мощи и славы. Вслед за завоеванием Египта турецкий флот захватил Родос, что позволило османским властям утвердить свое господство в восточном Средиземноморье.
Развернув борьбу против крестовых походов португальцев и испанцев в Северной Африке, используя активность магрибских корсаров во главе с братьями Барбаросса, османские султаны сумели расширить власть на все африканское побережье Средиземного моря, вплоть до Марокко. В 1565 году