Viene la década de 1940, en la que se produce un gran avance en el campo de los EIM gracias a la hipótesis de “un gen, una enzima” de Beadle y Tatum, a los descubrimientos fundamentales hechos por varios investigadores sobre proteínas y enzimas, y a los hallazgos sobre las consecuencias fisiológicas originadas por los cambios en las estructuras de las proteínas. A partir de la década de los cuarenta y especialmente de los años cincuenta, se fueron descubriendo deficiencias enzimáticas en los caminos metabólicos conocidos hasta entonces, lo que confirmaba la teoría y predicciones de Garrod.
En los años cincuenta llega la era de la biología molecular, que empieza con el descubrimiento de la estructura del ADN y de la clave genética, hallazgos fundamentales para entender la trasmisión normal y anormal de la información genética. Con ese acervo de conocimientos, se comienza a pensar en cómo curar la enfermedad genética y a desarrollar técnicas necesarias para identificar y reparar los defectos en los genes, tomando como modelos algunos EIM. En la década de los setenta, época de la ingeniería genética, del aislamiento, síntesis y transferencia de genes, se comienza la terapia de reemplazo enzimático y la terapia génica de los EIM. Se propone luego el gran Proyecto Genoma Humano, orientado a conocer cada uno de nuestros genes para intentar reparar los defectuosos mediante los métodos ya mencionados y algunos inventados más recientemente, entre ellos el uso de las chaperonas moleculares, las células madre y la edición de genes. Mucho se ha avanzado en la búsqueda de la cura definitiva de los EIM, pero cada vez surgen más dificultades que nos han enseñado los sofisticados mecanismos de defensa del organismo humano. Sin embargo, es posible afirmar que estamos cada vez más cerca de que la cura de los EIM sea una realidad para el paciente.
En cada capítulo de este libro se describe la forma en que se gestaron esos descubrimientos, su trascendencia, se muestran brevemente los rasgos de vida de protagonistas determinantes para el campo de los EIM y algunas facetas de su quehacer como científicos, todo ello sin más pretensiones que mostrar algunos de los hitos en el campo de los EIM y su contribución al conocimiento de otras enfermedades más complejas. Los textos se han escrito de forma tal que personas no expertas en bioquímica o biología molecular, bien sean médicos, pacientes o estudiosos de la historia de las enfermedades genéticas, puedan seguir el cómo y el porqué de esas enfermedades, las posibles formas de tratamiento y los intensos esfuerzos para diagnosticarlas inclusive antes del nacimiento.
A través de estas páginas se pretende mostrar la brillante teoría de Garrod sobre la individualidad química de cada persona y cómo un desarreglo molecular que se origina aparentemente en una sola reacción llega a afectar a todo el organismo. A lo largo de estos capítulos se encontrarán con historias de vida de pacientes y sus familias que, sin sospecharlo, de la noche a la mañana han sido golpeadas por la noticia de que algún miembro de la familia —niño o adulto— padece una de esas enfermedades, a menudo devastadoras, que transformó totalmente sus vidas. También se describirá la lucha de la ciencia por encontrar terapias efectivas y definitivas, su impacto en los pacientes y su entorno familiar, y las lecciones de vida y de resiliencia que aprendemos de ellos.
A quien se haya topado en la vida con un error innato como profesional, a quien haya tenido una de esas enfermedades en su familia, se haya preguntado el porqué de esos desórdenes genéticos o que quiera aproximarse a su estudio, los invito a seguir en estas páginas la historia de los avances en el conocimiento de unas enfermedades que siguen siendo faro y fuente de inspiración para la medicina y la biología.
LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA
Capítulo 1. Los errores innatos: enfermedades raras, pero cercanas a nosotros
Las leyes de la genética aplican, aún si te rehúsas a aprenderlas.
ALISON PLOWDEN
Lerrores innatos del metabolismo (EIM) pueden estar en nosotros, en nuestra familia, en nuestro entorno. Cuando usted sale a la calle, encuentra personas de talla muy baja, otras muy altas, unas extremadamente delgadas, otras muy gordas, algunas con defectos óseos notorios, individuos con deficiencias cognitivas evidentes, con problemas de visión o auditivos. A primera vista, muchas personas no tienen signos evidentes, pero sufren calambres, dolores articulares, vómitos frecuentes asociados con intolerancia a ciertos alimentos; niños de pelo blanco y otros con problemas en la piel. Es posible que usted conozca primos o parientes cercanos que fallecieron a muy temprana edad, cuyo crecimiento, aparentemente normal, se detuvo abruptamente y presentó un deterioro progresivo, o que sencillamente no se desarrollaron como los demás niños y fueron deteriorándose paulatinamente hasta que murieron. Otras personas que conoce fueron normales durante la mayor parte de su vida y después de un trauma, o una operación, empezaron a presentar síntomas psiquiátricos. Quizá conoce dos hermanos gemelos con la misma enfermedad, uno con características muy severas y el otro con clínica muy leve. Tal vez alguna familia cercana ha presentado una enfermedad cuya causa no se ha podido precisar y que se ha convertido en un calvario de incertidumbres, dudas y culpas para sus miembros. Si se identifica con alguna de las situaciones mencionadas, es probable que haya estado en presencia de un error innato del metabolismo.
Lucrecio, poeta romano que vivió entre los años 99 a. C.–55 a. C., en su poema De Rerum Natura escribió:
“Lo que para unos es comida, para otros es amargo veneno”.
Con esta frase, Lucrecio —en el siglo I— pareciera que hubiere descrito líricamente lo que hoy sabemos que sucede con muchos EIM, enfermedades en las cuales los alimentos indispensables para el crecimiento normal de los individuos como las proteínas, los carbohidratos y los lípidos pueden, en quien los padece, desatar crisis de diferente índole, inclusive causarle secuelas severas e irreparables.
En la fenilcetonuria, un EIM, la fenilalanina, aminoácido esencial para el crecimiento de los individuos, puede originar en ellos deficiencias en el desarrollo cognitivo. En los desórdenes del ciclo de la urea, que son defectos en el catabolismo de los aminoácidos, el consumo de proteínas puede llevar rápidamente a coma y muerte por toxicidad.
En algunas personas, la falta de lactasa produce intolerancia a la leche, alimento necesario para el normal desarrollo de los niños. En la galactosemia, las personas no pueden consumir galactosa, un azúcar que está presente en la leche o sus derivados, pues su ingesta les produce daño hepático y cataratas, entre otras complicaciones. En las enfermedades mitocondriales, el paciente no puede almacenar energía, por lo tanto, cada una de las células del cuerpo carece de combustible para sus actividades, se presenta hipotonía generalizada, incapacidad para levantar la cabeza o contraer los músculos; es lo que se le denomina el “niño flácido”.
Existe un grupo de enfermedades denominadas “por atesoramiento o de depósito”, en que la falta de una enzima hace que se almacenen anormalmente sustancias como el glucógeno —una macromolécula que en el organismo sirve para almacenar glucosa—, y cuando se almacena anormalmente en el hígado, en el músculo o en el cerebro, produce daño en dichos órganos.
El nacimiento de un nuevo campo de la medicina: los errores innatos del metabolismo
El origen de los EIM es genético, y su sintomatología es muy diversa; algunos comprometen un solo órgano como el hígado, otros afectan dos, por ejemplo, el músculo y los glóbulos rojos, mientras otros afectan prácticamente cada una de las células del cuerpo, y por lo tanto su sintomatología es generalizada. Algunos EIM, como la alcaptonuria, son prácticamente