Тому не дивно, що Міланська держава стала предметом гострої суперечки між Францією та Іспанією в перші десятиліття століття. Король Франції Людовік XII (1462–1515) завоював Ломбардію в 1499 р., пояснюючи претензії на ці землі прагненням повернути їх роду Вісконті. За винятком короткого періоду відновлення влади Людовіка Моро, Ломбардія залишалася під владою Франції до 1512 р. Через політичний та військовий тиск Священної ліги Франція змушена була залишити Мілан швейцарцям, які повернули його, принаймні формально, родині Сфорца в особі Массіміліано Сфорца (1493–1530).
Франція та Іспанія
Але в 1515 р. новий французький правитель Франциск І (1494–1547) переміг швейцарців біля Маріньяно та підкорив Ломбардію. Вона залишалася французьким володінням протягом десятиліття, тобто до поразки поблизу Павії в 1525 р., коли Франція передала герцогство Франческо Сфорца II. У 1535 р., після смерті останнього, розпочалося пряме панування Іспанії, остаточно оформлене в 1546 р.; у тому самому році Філіпп II (1527–1598) офіційно отримав Міланське герцогство як імператорський посаг від свого батька Карла V. Радники імператора сподівалися, що безпосереднє управління Ломбардією може стати джерелом багатства для всієї імперії. Однак це припущення виявилось хибним настільки, що на початку 1540-х років Карл V замислювався над тим, аби відмовитися від Мілана та спрямувати зусилля суто на Нідерланди. Насправді, саме Ломбардія мала отримувати фінансування від інших частин імперії через великі витрати на війну, утримання солдат та задля поповнення виснаженої скарбниці.
Іспанські установи
Щодо інституційних форм, то іспанською Ломбардією керував призначений губернатор, а також діяв сенат, до складу якого входила місцева знать. Посади згідно з давньою муніципальною традицією були збережені, але фактично влада перебувала в руках губернатора. Сенат поступово втрачав свої прерогативи, і традиційний урядовий персонал замінювався іспанцями або особами, відданими монархії. У 1581 р., у розпал цього процесу, Філіпп II стикнувся з проблемою ратифікації дій губернатора сенатом. З рескриптом Кортесів у Томарі скасовується сенаторське право контролювати законність рішень губернатора.
Щоб уникнути конфліктів, за Сенату було збережено право на консультативні дії: губернатор просто запитував думку асамблеї з конкретного питання, а потім самостійно приймав рішення.
Карло Борромео
Єдиною силою, яка може протистояти іспанському пануванню в XVI ст., є Церква. Авторитет архієпископа міста Карло Борромео (1538–1584), його дії, спрямовані на реформування корумпованих монастирів і унормування життя парафіяльних священників і парафіян єпархії, призводять до неминучого юрисдикційного зіткнення зі світською владою. У 1567 р. сенат Мілана був відлучений від Церкви за те, що відмовив архієпископу у вимозі на власну поліцію і позбавив його права заарештовувати