Положение, в котором он оказался после своего избрания, было очень затруднительным. Сам Григорий сравнивал свою церковь «с древним, разбитым бурею кораблем, в который со всех сторон проникает вода, так как балки его сгнили, расщеплены ежедневными бурями и грозят крушением». Самая страшная угроза исходила со стороны лангобардов. Местные византийские власти не имели ни мужества вести с ними действенную войну, ни мудрости для начала мирных переговоров. Варвары, чувствуя свою безнаказанность, то и дело совершали опустошительные набеги на окрестности Рима. Жители деревень, обессиленные войной и болезнями, почти не занимались земледелием. Страна жила под постоянной угрозой голода. Состояние церковных дел также заставляло желать лучшего. Церкви и монастыри были разорены; духовенство малочисленно, его явно не хватало для пастырского руководства общинами. Среди священников ощущался общий недостаток нравственности и дисциплины. Да и сама католическая вера находилась под угрозой. Лангобарды, хозяйничавшие в Италии, исповедовали арианство. В Галлии эта ересь также имела очень сильные позиции. Испания только в 589 г. освободилась от арианства, но требовалось потратить еще много сил для завершения и закрепления этой победы.
Первой и главной заботой Григория стало заключение мира с лангобардами. Формально ведению пап в то время подлежали только церковные дела. Но поскольку наместники императора – экзархи, укрывшись в хорошо укрепленной Равенне, пребывали в бездействии, папы фактически сделались правителями Рима и им поневоле приходилось принимать участие в политических делах. В 592 г. Григорий через голову экзарха самовольно утвердил с варварами мирный договор. Византийцы его не признали, и несчастная война продолжалась. В 593 г. король лангобардов Агилульф подступил к самому Риму, опустошил его окрестности и перебил множество жителей. Григорию пришлось начинать все сначала. Только в 599 г., благодаря его неустанным хлопотам и посредничеству, был найден компромисс, устраивающий обе стороны, и император заключил с варварами мир. Итальянцы наконец могли вздохнуть свободней.
Однако для роста значения папства в то время важна была не столько политическая, сколько церковная деятельность Григория. В этом отношении труды его также были многогранными и плодотворными. До наших дней дошло более 850 писем этого папы, представляющих замечательную картину его обширной и разнообразной деятельности. От рассуждений с патриархами, королями и императорами о высочайших предметах церкви или государства он тут же в других посланиях переходил к делам какой-нибудь фермы или к рассмотрению дел бедствующего просителя. Одной из главных забот Григория было огромное хозяйство