7 maja 1823 roku stanowisko generał-gubernatora Noworosji objął graf Michaił Siemionowicz Woroncow. W rosyjskiej armii trudno było znaleźć generała o tak wysokim stopniu wykształcenia. Zawdzięczał je swojemu ojcu Semionowi Romanowiczowi Woroncowowi, który wiedział doskonale, że niedostateczne wykształcenie lub jego brak negatywnie wpływa na rozwój każdego państwa. Michaił, po ukończeniu nauki w Anglii i po uzyskaniu dyplomu uniwersytetu Cambridge, udał się do Rosji w celu odbycia służby wojskowej na Kaukazie, gdzie wyróżnił się odwagą, dzięki czemu zaczął bardzo szybko piąć się po szczeblach kariery. Michaił Woroncow władał kilkoma językami, m. in. angielskim, francuskim, greką, łaciną. W maju 1819 roku ożenił się z Polką, Elżbietą Branicką. Kilka lat po ślubie, imperator Aleksander I poprosił go o pomoc w organizacji władzy w Besarabii, która została przyłączona do Rosji w 1812 roku. Wiosną 1823 roku Woroncow otrzymał nominację na stanowisko generał-gubernatora Noworosji i wraz z rodziną udał się do Odessy, która stała się nowym etapem w jego życiu.
Woroncow, będąc generał-gubernatorem Noworosji, znacznie przyczynił się do rozwoju miasta. Odessę uczynił głównym targowym miastem na południu Rosji i doprowadził do przedłużenia statusu porto-franko. Ukończył budowę Nikołajewskiego bulwaru, który dopiero w późniejszych latach otrzymał nazwę Primorskiego, a budowa którego została rozpoczęta jeszcze za czasów grafa de Langerona. W krótkim czasie na jednym z końców bulwaru został wybudowany wspaniały pałac, a w 1841 roku słynne schody. Graf Woroncow dbał o rozwój i utrzymanie miejskich wodociągów oraz budowę parków. Dzięki jego staraniom otwarto miejską bibliotekę. Powstało wiele hoteli oraz restauracji. Z portu, w pierwszy rejs, wyruszył wycieczkowy parostatek i równocześnie planowano w przyszłości kolejne połączenia z większymi portami morza Czarnego. Rozwijała się edukacja, a Odessa stała się kulturalnym i naukowym ośrodkiem imperium.
W marcu 1845 roku Woroncow opuścił Odessę i udał się na Kaukaz. Tempo rozwoju miasta spowolniało wskutek rozpoczętej w 1853 roku wojny krymskiej. Odessa znalazła się w strefie działań wojennych i została ostrzelana przez angielskie oraz francuskie statki, podejmujące częste próby wysadzenia w mieście desantu. Jeden z pozostawionych przez angielsko-francuskie wojska statków 30 kwietnia 1854 roku osiadł na mieliźnie i został ostrzelany przez odeskie działa. Jego załoga poddała się, a jedno z dział do dziś stoi na początku Primorskiego bulwaru w pobliżu budynku Rady Miejskiej.
Graf Woroncow zmarł 6 listopada 1856 roku. Prochy małżeństwa Woroncow początkowo zostały pochowane w soborze Przemienienia Pańskiego na placu Sobornym, jednak po jego zburzeniu przez władzę sowiecką, zostały dzięki mieszkańcom Odessy przeniesione i pochowane na jednym z miejskich cmentarzy.
Funkcję naczelnika miasta w latach trwania wojny krymskiej sprawował rosyjski graf Aleksander Grigoriewicz Stroganow. Stroganow urodził się 31 grudnia 1795 roku w Sankt Petersburgu. Służbę wojskową rozpoczął w wojskach artyleryjskich. Brał on udział m. in. w wojnach napoleońskich. Po powrocie do Rosji był adiutantem kniazia Wołkońskiego. W 1839 roku został wyznaczony do pełnienia funkcji ministra spraw wewnętrznych imperium rosyjskiego. W 1856 roku objął funkcję generał-gubernatora Noworosji i Besarabii. Dzięki jego staraniom w Odessie powstał pierwszy uniwersytet. Za jego rządów w porcie zniesiono status porto-franko. Graf Stroganow po objęciu funkcji naczelnika Odessy był zmuszony do zmierzenia się z narastającą paniką, która ogarnęła mieszkańców wskutek blokady miasta i portu przez statki angielsko-francuskie. Zorganizował ewakuację i wydał polecenia zmierzające do tego, aby nie dopuścić do jakichkolwiek prowokacyjnych działań ze strony wojsk rosyjskich. Po odstąpieniu wrogich statków, mógł spokojnie zająć się organizacją władz miejskich w Odessie. Swoimi działaniami doprowadził do rozpoczęcia budowy pierwszej linii kolejowej oraz połączył Odessę z jej przedmieściami. Wprowadził wiele reform, których efekty widoczne są do dnia dzisiejszego. Zrezygnował ze swojego stanowiska w sierpniu 1862 roku. Zmarł 2 sierpnia 1892 roku.
Stroganow był osobą zamożną i wielokrotnie urządzał tzw. otwarte obiady. Każdy mógł wziąć w nich udział. Specjalnie na tę okazję jego kucharz przygotowywał osobliwe danie z pokrojonej na małe kawałki polędwicy wołowej i pieczarek w sosie musztardowo-śmietanowym. W takich okolicznościach powstało danie, znane dzisiaj pod nazwą Boeuf Stroganow.
Paweł Eustachiewicz Kotsebue, rosyjski generał, uczestnik wojny krymskiej, objął stanowisko generał-gubernatora Noworosji i Besarabii 12 grudnia 1862 roku. Równocześnie został głównodowodzącym odeskiego okręgu wojskowego. Za jego rządów w mieście, Odessa uzyskała połączenie kolejowe z Kijowem i Charkowem.
W latach 1867—1878 funkcję naczelnika sprawował Nikołaj Aleksandrowicz Nowosielski. Podobnie jak jego poprzednicy uczynił bardzo wiele dla miasta. Przede wszystkim rozwiązał problem z wodą. Życie mieszkańców Odessy stawało się bardziej komfortowe. W okresie, gdy miastem zarządzał Nowosielski, zwiększyła się ilość funkcjonariuszy policji oraz pracowników służb medycznych, a wiele ulic zostało oświetlonych.
W 1878 roku funkcję zarządcy miasta objął Grigorij Marazli. Zajmował to stanowisko do 1895 roku. Poświęcił te lata służbie miastu i jego mieszkańcom. Dzięki niemu w Odessie powstały miejska biblioteka publiczna, schronisko dla starców oraz bezdomnych, a także stołówka dla bezdomnych dzieci. W mieście pojawiły się pierwsze tramwaje zwane konkami, nastąpił rozwój kanalizacji i wodociągów, wybudowano pierwszą w imperium rosyjskim stację bakteriologiczną. Powstał ogromny Aleksandrowski park, współcześnie noszący nazwę parku im. Tarasa Szewczenki, wybudowano szpital psychiatryczny, budynek teatru opery, odsłonięto pomnik Puszkina. Marazli zmarł w Odessie 1 maja 1907 roku i został pochowany w greckiej cerkwi pod wezwaniem Świętej Trójcy.
Mimo dość młodego wieku Odessa przeżywała wzloty i upadki. Już od pierwszych lat powstania pokazała, że jej drzwi są otwarte dla każdego. Praktycznie od samego początku Odessa była międzynarodowym miastem, a olbrzymią część ludności stanowili Żydzi. Według oficjalnych dokumentów, w 1796 roku w Odessie mieszkało około 2500 mieszkańców, z czego 246 byłо narodowości żydowskiej. Na początku XX wieku Żydzi stanowili ponad 30 procent ludności Odessy.
Żydowskie pogromy w Odessie miały miejsce kilkakrotnie. Bezpośrednią iskrą, która zapoczątkowała jeden z nich, było zabójstwo cara Aleksandra II Romanowa. Część prasy i opinii publicznej obarczyła Żydów winą za tę zbrodnię. Istniały również inne przyczyny pogromów. W większych miastach pojawiło się mnóstwo bezrobotnych. Dla wielu ludzi Żydzi byli pracodawcami, kredytodawcami lub dostawcami artykułów pierwszej potrzeby, a co za tym idzie, ekonomicznymi rywalami. Pierwszy pogrom żydowski w Odessie nastąpił w 1821 roku, a następne w 1871 oraz w 1881 roku. Najgorsze, niestety, miało dopiero nadejść i stało się to w październiku 1905 roku. W tym czasie do Żydów należała ogromna ilość sklepów i warsztatów. Wszystkie pomieszczenia należące do nich zostały spalone i zniszczone przez wściekłych mieszkańców. Wśród organizatorów pogromów byli urzędnicy i przedstawiciele władz lokalnych. W czasie pogromu zamordowano ponad 400 Żydów. Ponad 5000 osób doznało poważnych obrażeń, a jeszcze więcej pozostało bez dachu nad głową. Warto wspomnieć, że gdyby nie specjalnie zorganizowane oddziały samoobrony, to ofiar byłoby jeszcze więcej. Po zakończeniu tragicznych wydarzeń, około 50 000 Żydów wyjechało z Odessy. Od tej chwili Odessa przestała być przyjaznym miejscem dla ludności żydowskiej.
Pod koniec XIX wieku, Odessa stanowiła miejsce ucieczki członków wielu zagranicznych organizacji