Когда началась гражданская война, в Галене образовался волонтерский отряд, который и избрал Гранта своим начальником.
Улисс Грант действовал настолько успешно, что уже через два месяца получил звание бригадного генерала и начальство над военными силами северян в юго-восточном округе штата Миссури.
С самого начала Грант указывал на разницу между гражданской войной и войной против внешнего врага. В гражданской войне каждая операция должна планироваться и проводиться с точки зрения ее возможных последствий для последующего восстановления единства страны и народа.
Первую свою победу над южанами бригадный генерал Улисс Грант одержал в бою при Белмонте. Имея под своим командованием 3 тысячи человек, он разбил более чем 5 тысячные войска конфедератов. Потери последних оказались почти вдвое больше, чем у федералов. Эта победа заметно ослабила силы и позиции южан в западной части штата Миссури.
В дальнейшем ходе войны скоро проявились выдающиеся стратегические способности Гранта, особенно при взятии в начале 1862 года фортов Генри и Донельсона. При взятии форта Донельсон Грант получил прозвище «генерал Безоговорочная Капитуляция».
Грант стал национальным героем; на него постепенно возлагались все более и более важные задачи по командованию войсками. В июле 1863 года Гранту после долгой осады удалось принудить к сдаче Виксберг. В ноябре 1863 года Грант деблокировал гарнизон северян города Чаттануги, разбив конфедератов в знаменитой битве при Чаттануге, которая произошла 24–26 ноября 1863 года. Это было одним из важнейших сражений Гражданской войны в США, состоявшимся на Западном театре боевых действий.
Всего в ходе этого сражения северяне потеряли 5 824 человека, из них 753 убитыми, 4 722 ранеными, 349 пропавшими без вести. Южане потеряли 6667 человек, из них 361 убитыми 2 160 ранеными и 4 146 пленными. Большое число пленных южан свидетельствует о деморализации их армии. Несмотря на сравнительно небольшие потери, понесенные сторонами, победа при Чаттануге имела важнейшие стратегические последствия. Во-первых, была деблокирована и спасена от разгрома целая федеральная армия. Во-вторых, созданы предпосылки для дальнейшего наступления на Атланту и далее в глубь Конфедерации. Оно было предпринято Западной армией северян под командованием генерала Шермана в 1864 году, в результате чего Конфедерация была рассечена на две части.
В декабре 1863 года конгресс постановил выбить золотую медаль в честь Гранта и вотировал благодарность ему и его армии.
Гражданская война приближалась к своему логическому завершению. Юг по своему экономическому, военному и политическому потенциалу не мог победить развитый во всех отношениях Север. Президент Авраам Линкольн три года пытался найти среди своих многочисленных генералов такого полководца, который бы смог победно завершить затянувшуюся войну. В конце концов, выбор главы государства пал на удачливого и решительного генерала Улисса Гранта. В марте 1864 года президент Авраам Линкольн