Układ krzepnięcia umożliwia wiązanie mikroorganizmów łączące się z wykrzepianiem krwi; niektóre substancje szlaku krzepnięcia są jednocześnie czynnikami chemotaktycznymi dla fagocytów, niektóre mają też aktywność cytotoksyczną wobec mikroorganizmów, inne zwiększają przepuszczalność naczyń. Podobnie jest w przypadku układu fibrynolizy – należą do niego substancje zwiększające przepuszczalność i wchodzące w interakcje z układem dopełniacza (np. plazmina). Układ kinin i kalikrein jest stosunkowo słabo poznany, w jego skład wchodzą takie enzymy, jak kalikreiny, endopeptydazy, karboksypeptydazy i konwertaza angiotensyny. Białka te biorą udział w odczuwaniu bólu, regulacji ciśnienia tętniczego, ale również w wykrzepianiu i mechanizmach odpornościowych.
Rozwój zapalenia odbywa się na zasadzie sprzężenia zwrotnego dodatniego: kolejno dochodzą komórki wydzielające substancje, które powodują dołączanie kolejnych komórek. Najpierw wydzielane są mediatory szybko działające, takie jak histamina i bradykinina, następnie nowo syntetyzowane mediatory – prostaglandyny, leukotrieny; następuje napływanie, gromadzenie i aktywacja coraz większej liczby komórek. Po jakimś czasie muszą się więc włączyć mechanizmy hamujące procesy zapalne. Najważniejszym czynnikiem regulującym jest obecność antygenu. On zapoczątkowuje zapalenie, z jego wyeliminowaniem proces zapalny powinien wygasnąć.
Istnieją dwa podstawowe mechanizmy hamowania zapalenia: endogenna odpowiedź przeciwzapalna i odruchowe hamowanie zapalenia:
• Endogenna odpowiedź przeciwzapalna w zarysie polega na tym, że aktywowane komórki odpornościowe uwalniają fragmenty receptora dla TNFα, który wiąże prozapalny TNFα. Jednocześnie przeciwzapalne cytokiny IL-10 i TGFβ hamują uwalnianie TNFα, dzięki czemu następuje przecięcie szlaku pobudzania rozwoju zapalenia. Ponadto wydzielane w tym czasie tzw. hormony stresu – adrenalina, glikokortykoidy nadnerczowe – hamują syntezę cytokin prozapalnych.
• Odruchowe hamowanie zapalenia odbywa się z bezpośrednim udziałem układu nerwowego. Zapalenie aktywuje wstępujące neurony nerwu błędnego, wskutek czego następuje hamowanie uwalniania cytokinin poprzez cholinergiczny szlak przeciwzapalny (hamowanie prozapalnej aktywności w wątrobie, śledzionie, płucach, przewodzie pokarmowym). Drugi układ obejmuje przesyłanie informacji o zapaleniu do podwzgórza i jądra grzbietowego nerwu błędnego. Następuje stymulacja projekcji cholinergicznej, poprzez którą pobudzany jest tzw. humoralny szlak przeciwzapalny. Trzeci system regulacji zapalenia oparty na układzie nerwowym to reakcja na ból i stres spowodowane zapaleniem. Poprzez aktywację układu współczulnego hamowana jest aktywacja makrofagów, synteza cytokin i TNF.
■ Układ immunologiczny skóry
Skóra jako część powłoki wspólnej narażona jest na inwazję mikroorganizmów i innych antygenów. W związku z tym jest szczególnie dobrze zaopatrzona w komórki biorące udział w reakcjach odpornościowych.
Obok klasycznych komórek bezpośrednio z tymi mechanizmami powiązanych, takich jak komórki tuczne, makrofagi, neutrofile, bazofile, eozynofile, limfocyty T i B, również komórki skóry i naskórka odgrywają istotną rolę związaną z ochroną organizmu. Należą do nich komórki naskórka: keratynocyty, melanocyty, a zwłaszcza komórki Langerhansa oraz fibrocyty/fibroblastyskóry właściwej.
O funkcjach komórek Langerhansa, jako profesjonalnych komórkach dendrytycznych prezentujących antygen, wspomniano w poprzednim podrozdziale.
Wymienione komórki syntetyzują opisane powyżej mediatory zapalenia. Obok typowych mechanizmów związanych z przebiegiem reakcji zapalnych, w skórze substancje te wykazują pewne dodatkowe aktywności. Na przykład przeciwzapalna interleukina IL-10 powstaje w większym stężeniu w keratynocytach pod wpływem promieniowania UV, co działa immunosupresyjnie – przeciwzapalnie, a to zmniejsza zniszczenia tkanek będące konsekwencją reakcji zapalnych. Mediatorami zapalenia są również czynniki wzrostu wykazujące unikalne funkcje w tkankach budujących skórę (więcej informacji na ten temat zamieszczono w podrozdz. 7.12, ponieważ czynniki wzrostu jednocześnie są klasyfikowane jako hormony).
Funkcje immunologiczne skóry, siłą rzeczy związane z układem limfatycznym (limfocyty B i T zlokalizowane są właśnie w nim), dobrze w skórze rozwiniętym, są tak rozbudowane, że mówi się o nich jako osobnej części układu immunologicznego – SALT (skin-associated lymphoid tissue), część MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), stanowiącej połowę tkanek limfatycznych ciała.
Omawiając reakcje odpornościowe w kontekście funkcji i stanu skóry, należy zwrócić uwagę również na to, jakie efekty te reakcje mają dla samej skóry. Reakcje zapalne ukierunkowane są na eliminację patogenów, więc nie ulega wątpliwości, że są pożądane. Odbywa się to jednak kosztem często rozległych zniszczeń w tkankach, zwłaszcza łącznych, takich jak skóra. Konsekwencją jest przyspieszenie starzenia się skóry (rozumianego jako degradacji, upośledzenia struktury i funkcji). Chodzi tutaj zarówno o zwykły mechanizm zapaleń, jak i o zmianę aktywności układu odpornościowego pod wpływem różnych czynników związanych ze starzeniem się (degradacją) tkanek. Najczęściej wymieniane zewnątrzpochodne czynniki przyspieszające degradację skóry to ultrafiolet (UV) i palenie tytoniu. Większość ich efektów jest wywieranych na tkanki poprzez reaktywne formy tlenu oraz (czasem jednocześnie) właśnie poprzez układ odpornościowy.
Pod wpływem ultrafioletu w skórze powstają prozapalne interleukiny IL-1, IL-6 oraz IL-8. Jest to podstawa odczynu zapalnego powstającego po oparzeniu skóry w trakcie opalania się. Pobudzają one jednocześnie metabolizm makrofagów i neutrofilów w kierunku generowania reaktywnych form tlenu, które zdecydowanie mają wpływ na niszczenie tkanek; TGFα nasila namnażanie komórek, TNF proliferację hamuje, co wpływa modulująco na podziały komórkowe w naskórku, a jednocześnie – na zaburzenia barwnikowe, oddziałując na melanocyty.
Promieniowanie UV powoduje wzrost aktywności białka AP-1, które jest czynnikiem transkrypcyjnym zwiększającym ekspresję genów kodujących metaloproteinazy (MMP – matrix metalloproteinase). Metaloproteinazy przecinają cząsteczki kolagenu, co prowadzi do degeneracji kolagenu w skórze oraz zaburzenia struktury całej substancji międzykomórkowej, opartej na sieci włókien kolagenowych.
Aktywność immunologiczna skóry maleje z wiekiem. Jest to m.in. konsekwencją zmniejszania się aktywności receptorów Toll-like, zwłaszcza TLR1. Prowadzi to do większej podatności na choroby w starszym wieku.
Z drugiej strony, receptory Toll-like wpływają także na syntezę metaloproteinaz (degradujących kolagen i inne białka skóry), podobnie jak IL-1, IL-6, TNFα i TGFβ. Z kolei aktywność metaloproteinaz jest hamowana przez tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP – tissue inhibitor of metalloproteinase). Wydaje się więc, że aplikacja kosmetyków „przeciwstarzeniowych” (to określenie jest tłumaczeniem angielskiego anti-aging, zjawiska w kosmetologii zdecydowanie pseudonaukowego) zawierających TIMP powinna zmniejszać degradację kolagenu przez metaloproteinazy, podobnie jak pochodne witaminy A (retinoidy). One również są antagonistami receptorów Toll-like i białka AP-1, dzięki czemu powodują zmniejszenie ekspresji MMP.
U osób starszych następuje wzrost wydzielania przeciwzapalnej interleukiny IL-10, co również przyczynia się do potencjalnie większej podatności na infekcje i choroby nowotworowe. Z drugiej strony, jak już wspomniano, zmniejszenie nasilenia reakcji zapalnych ogranicza uszkadzanie tkanek. Kolejną zmianą postępującą z wiekiem jest zmniejszenie gęstości receptorów dla TGF oraz ich aktywności (poziomu ufosforylowania, zdolności do wiązania TGF itd.); TGF pobudza proliferację, więc skutkiem tych zmian jest spowolnienie namnażania się komórek (odnowy naskórka), spowolnienie gojenia się ran i pogorszenie skuteczności tworzenia blizny (zmniejszona synteza kolagenu