ANP – atrial natriuretic peptide; BDNF – brain-derived neurotrophic factor; BMP – bone morphogenetic proteins; BNP – brain natriuretic peptide; cAMP (cyclic adenosine monophosphate) – cykliczny adenozyno-3′,5′-monofosforan; cGMP (cyclic guanosine monophosphate) – cykliczny guanozyno-3′,5′-monofosforan; FGF-21 – fibroblast growth factor 21; FXR – farnesoid X receptor; GLP-1 – glucagon-like peptide 1; LSD-1 – lysine-specific demethylase 1; METRNL – meteorin-like protein; PTH – parathyroid hormone; PTHrP – parathyroid hormone-related protein; TGFβ – transforming growth factor β; TNFα – tumor necrosis factor α; UCP-1 (uncoupling protein 1) – termogenina; VEGF – vascular endothelial growth factor.
Tabela 2.2. Inhibitory brązowienia adipocytów
MCP-1 – monocyte chemoattractant protein 1; mRNA (messenger ribonucleic acid) – informacyjny kwas rybonukleinowy; TGFβ – transforming growth factor β; TNFα – tumor necrosis factor α; UCP-1 (uncoupling protein 1) – termogenina.
Aby zapewnić dowóz substratów do beżowych adipocytów, aktywowana jest lipaza wrażliwa na hormony, co zwiększa efektywność procesu lipolizy i podnosi stężenie WKT we krwi. Spotęgowanie lipolizy przekłada się zaś wprost na zmniejszenie objętości depozytów białej tkanki tłuszczowej i, w rezultacie, spadek masy ciała. Równocześnie wzrasta aktywność lipazy lipoproteinowej i receptora LDL, co przyczynia się do zmiany profilu lipidowego na mniej aterogenny (↑HDL-C, ↓LDL-C, TC, TG), przeciwdziałając dyslipidemii i rozwojowi miażdżycy. Zwiększa się również obwodowy wychwyt glukozy, co obniża jej stężenie we krwi. Wraz z aktywacją termogenezy dochodzi też do lokalnego rozszerzenia naczyń w brązowej tkance tłuszczowej, warunkowanego zwiększoną produkcją NO przez adipocytarną syntazę tlenku azotu. Wreszcie, uwalniane ciepło i wzrost temperatury ciała powodują uogólnioną wazodylatację, co jeszcze bardziej obniża całkowity opór obwodowy, a tym samym także ciśnienie krwi, chroniąc organizm przed nadciśnieniem tętniczym.
Tabela 2.3. Implikacje kliniczne brązowienia adipocytów
HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol) – cholesterol lipoprotein o dużej gęstości; LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) – cholesterol lipoprotein o małej gęstości; LPL (lipoprotein lipase) – lipaza lipoproteinowa; TC (total cholesterol) – cholesterol całkowity; TG (triglicerides) – triglicerydy.
Źródło: zmodyfikowano według O.W. Wiśniewski, M. Malinowska, M. Gibas-Dorna, Physiologically-induced adipocyte browning. Postepy Hig. Med. Dosw. (online) 2018; 72: 508.
Redukcja magazynów białej tkanki tłuszczowej zmienia również jej funkcję endokrynną. Przede wszystkim zmniejsza się wydzielanie cytokin prozapalnych, co wraz z obniżonym stężeniem glukozy we krwi i jej zwiększoną tkankową utylizacją poprawia wrażliwość na insulinę, przeciwstawiając się cukrzycy typu 2. Zwalczenie insulinooporności skutkuje z kolei zmniejszeniem sekrecji insuliny, co przyczynia się do normalizacji wartości ciśnienia tętniczego poprzez indukowanie natriurezy oraz hamowanie proliferacji mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Ponadto przywrócony zostaje fizjologiczny profil wydzielanych adipokin, m.in. wzrasta stężenie adiponektyny, a spada leptyny. Wzmacnia się również wrażliwość na leptynę, co wraz z nasiloną insulinowrażliwością koryguje regulację łaknienia. Przyrost stężenia adiponektyny wywiera natomiast efekt kardio- oraz wazoprotekcyjny, zapobiegając miażdżycy, chorobie niedokrwiennej serca i nadciśnieniu tętniczemu. Zmniejszenie ilości białej tkanki tłuszczowej sprzyja też ograniczeniu sekrecji angiotensynogenu, a także limituje konwersję angiotensyny I do II, obniżając ciśnienie tętnicze oraz hamując remodeling serca i naczyń krwionośnych.
Co więcej, ekspansja depozytów beżowej tkanki tłuszczowej przekłada się również na wydzielanie większych ilości batokin, poprzez które nasileniu ulegają termogeneza i proces brązowienia, a także potęgowany jest przede wszystkim efekt hipoglikemizujący, wywierany przy udziale IGF-1, IL-6 oraz FGF-21. Ponadto uwidacznia się efekt hipolipemizujący i kardioprotekcyjny, mediowany, kolejno, samodzielnie przez FGF-21 oraz przy udziale FGF-21 i IL-6. Dzięki neuregulinie 4 zahamowaniu ulega również lipogeneza wątrobowa, co zapobiega rozwojowi choroby stłuszczeniowej.
2.5. Podsumowanie
● Tkankę tłuszczową dzieli się na białą i brązową. Do tej drugiej zaliczane są zarówno „klasyczne” brązowe, jak i beżowe adipocyty.
● Beżowe adipocyty to komórki tkanki tłuszczowej o pośredniej morfologii białych i „klasycznych” brązowych adipocytów. Powstają one w procesie brązowienia pod wpływem wielu stymulujących bodźców.
● Każdy rodzaj tkanki tłuszczowej pełni funkcję mechanicznego izolatora, depozytu triacylogliceroli oraz organu dokrewnego. Dodatkowo „klasyczna” brązowa i beżowa tkanka tłuszczowa wyróżniają się zdolnością do przeprowadzania termogenezy.
● W tkance tłuszczowej stale zachodzą procesy lipolizy i reestryfikacji, a w stanie dodatniego bilansu energetycznego następuje lipogeneza.
● Lipoliza to proces kataboliczny prowadzący do uwolnienia kwasów tłuszczowych z cząsteczek triacylogliceroli. Proces ten jest kontrolowany hormonalnie – pobudzają go głównie hormony zwiększające ilość cAMP w komórce, a hamują substancje działające przeciwnie. Natężenie lipolizy zależy przede wszystkim od aktywności lipazy wrażliwej na hormony (HSL).
● Lipogeneza to proces anaboliczny, którego rezultatem jest powstanie cząsteczek triacylogliceroli. Nie jest to jednak proces odwrotny do lipolizy. Głównym regulatorem lipogenezy jest insulina.
● Biała tkanka tłuszczowa jest źródłem setek adipokin. Ich głównymi kierunkami działania są: gospodarka węglowodanowa, gospodarka lipidowa, regulacja czynności układu sercowo-naczyniowego, modulacja stanu zapalnego, kontrola łaknienia oraz brązowienie adipocytów.
● Zmiana fizjologicznego profilu wydzielniczego adipokin jest bezpośrednio związana z rozregulowaniem homeostazy organizmu i ma znaczenie w patogenezie licznych jednostek chorobowych.
● Czynność sekrecyjną wykazuje też brązowa tkanka tłuszczowa, produkująca batokiny. W dużej mierze warunkują one efektywność termogenezy i/lub stymulują brązowienie adipocytów. Część z nich jest również pozytywnymi regulatorami gospodarek lipidowej i węglowodanowej.
● Termogeneza to kosztowny energetycznie proces, polegający na preferencyjnym wyzwalaniu ciepła w brązowych adipocytach. Są w nim wykorzystywane kwasy tłuszczowe powstające równocześnie wskutek uruchomienia kaskady lipolitycznej. Podstawowym inicjatorem termogenezy jest ekspozycja na chłód, efektorem są zaś mitochondria bogate w termogeninę (UCP-1).
● Brązowienie adipocytów to proces polegający na powstawaniu beżowych komórek tłuszczowych z już istniejących białych adipocytów (transdyferencjacja) lub specyficznych prekursorów. Kluczowym elementem w jego przebiegu jest biogeneza mitochondriów obfitujących w UCP-1.
● Aby zapoczątkować proces brązowienia i podtrzymać jego efekt, konieczna jest odpowiednia stymulacja adipocytów. Zidentyfikowano bardzo wiele substancji będących aktywatorami lub inhibitorami procesu brązowienia.
● Brązowienie w mechanizmie transdyferencjacji jest procesem odwracalnym. Mowa wtedy o bieleniu adipocytów.
● Proces brązowienia adipocytów ma duży potencjał, by stać się celem nowoczesnej terapii leczenia otyłości i jej układowych powikłań.
Piśmiennictwo
1.