Jednakże brązowa tkanka tłuszczowa wydziela także mediatory autokrynne, które sprawują przeciwną funkcję, opierającą się na hamowaniu wyzwalania ciepła i/lub brązowienia, prawdopodobnie w celu zapobiegania nadmiernym utratom energii po aktywacji termogennej. Do tych czynników zalicza się: endotelinę 1, endokannabinoidy, miostatynę oraz cząsteczkę rozpuszczalnego receptora LDL 11 (soluble low-density lipoprotein receptor family member 11, sLR11).
Autokrynne funkcje w depozytach brązowej tkanki tłuszczowej spełniają również trijodotyronina oraz kortyzol. Stężenie obu biologicznie czynnych hormonów w adipocytach wzrasta dzięki ekspresji enzymów konwertujących, takich jak dejodynaza typu 2 (tyroksyna → trijodotyronina) oraz dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 1 (kortyzon → kortyzol). Obie substancje warunkują przebieg procesu brązowienia, przy czym trijodotyronina jest jego aktywatorem, natomiast kortyzol – inhibitorem.
Ponadto brązowa tkanka tłuszczowa wydziela szereg substancji działających endokrynnie. Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) pobudza syntezę białek kości, chrząstek, mięśni i proliferację komórek tych tkanek. Odgrywa również rolę czynnika neurotroficznego, a w dużych stężeniach wywiera efekt hipoglikemizujący. Funkcjonowanie IGF-1 jest wspierane przez produkcję białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostu 2 (insulin-like growth factor-binding protein 2, IGFBP-2), które, oprócz regulacji stężenia wolnego IGF-1 w krwiobiegu, odpowiada za wzrost masy kostnej.
Produktem brązowej tkanki tłuszczowej jest również neuregulina 4 (neuregulin 4, NRG-4), która stymuluje wzrost aksonów, a także pełni ważną funkcję metaboliczną, hamując lipogenezę w wątrobie. Pozytywny efekt metaboliczny wywiera też FGF-21, który obniża stężenie glukozy w surowicy i redukuje lipemię, częściowo niezależnie od korzyści klinicznych płynących z aktywacji termogennej. Z kolei, IL-6 poprawia gospodarkę węglowodanową, zwiększając insulinowrażliwość, a wraz z FGF-21 promuje oksydację substratów energetycznych w kardiomiocytach, chroniąc przed przerostem mięśnia sercowego. Co więcej, adresatem wspólnego działania FGF-21 i IL-6, jak również BMP 8b, jest także ośrodkowy układ nerwowy, gdzie batokiny wzmagają napięcie ośrodków układu współczulnego oraz biorą udział w regulacji rytmu dobowego.
Co ciekawe, wydaje się, że brązowe adipokiny wykazują również czynność dokrewną charakterystyczną dla hormonów płciowych i wywierają efekty estrogenowe i antyandrogenne.
2.4. Brązowienie adipocytów
Proces brązowienia adipocytów polega na nabywaniu cech beżowych komórek tłuszczowych przez już istniejące białe komórki tłuszczowe (transdyferencjacja) lub bipotencjalne komórki prekursorowe, które mogą ulec różnicowaniu do białych lub beżowych adipocytów. Wykazano, że zjawisko brązowienia może zostać wyindukowane przez szerokie spektrum czynników, także tych obecnych fizjologicznie w organizmie. Analogicznie, zidentyfikowano również czynniki mogące skutecznie hamować ten proces.
W przebiegu procesu brązowienia struktura histologiczna oraz cechy cytologiczne i molekularne podlegają zasadniczym zmianom. Powiększa się sieć naczyń włosowatych oplatających adipocyty lub ich prekursory, a także zaopatrzenie powstającej tkanki w aksony o zakończeniach adrenergicznych. Na poziomie komórkowym zachodzi mitochondriogeneza, czyli proces powstawania nowych mitochondriów, dzięki czemu wzrasta ich ilość w cytoplazmie. Znacznym modyfikacjom ulega także profil genów ulegających ekspresji, a szczególną uwagę należy zwrócić na spotęgowanie transkrypcji i translacji UCP-1.
Wszystkie opisane wyżej zmiany, dostosowujące wcześniejszą białą tkankę tłuszczową lub komórki prekursorowe do termogenezy, są kontrolowane przez skomplikowane mechanizmy molekularne. Uznaje się, że kluczową rolę w procesie brązowienia odgrywa czynnik transkrypcyjny PRDM16, który w dużej mierze odpowiada za ekspresję genów beżowej tkanki tłuszczowej, takich jak UCP-1, PGC-1α czy CIDE-A. Obok PRDM16 należy podkreślić również działanie białek PGC-1α, TFAM oraz NRF-1 i NRF-2, które warunkują biogenezę mitochondriów. W sposób pośredni na mitochondrioge-nezę wpływa także sam PRDM16, promując ekspresję zaangażowanego w ten proces genu PGC-1α.
Nie tylko powstanie, lecz także długotrwałe przetrwanie beżowych adipocytów jest zależne od stymulacji przez określone czynniki. W związku z tym, gdy beżowe komórki tłuszczowe przestaną otrzymywać pobudzenie, zapoczątkowany zostanie proces odwrotny do brązowienia, zwany bieleniem adipocytów. Aktywność termogenna, warunkowana przede wszystkim ekspresją UCP-1, zacznie zanikać, a tkanka ulegnie remodelingowi na wzór białej tkanki tłuszczowej. Nadmiar mitochondriów zostanie zaś usunięty w procesie mitofagii, będącym rodzajem specyficznej autofagii, czyli kontrolowanego trawienia przez komórkę własnych organelli. Podsumowując, beżowe adipocyty ulegną bezpośredniej konwersji do adipocytów białych, a nie będą poddawane apoptozie.
Przebycie procesu bielenia nie ogranicza zdolności białych adipocytów do brązowienia pod wpływem kolejnej stymulacji, w związku z czym mogą one ponownie przekształcać się do adipocytów beżowych. Brązowienie w mechanizmie transdyferencjacji i bielenie są zatem procesami wzajemnie odwrotnymi, które mogą okresowo nawracać (ryc. 2.6).
Rycina 2.6. Brązowienie adipocytów w mechanizmie transdyferencjacji (opis w tekście).
2.4.1. Aktywatory
Choć odkrycie beżowych adipocytów nastąpiło stosunkowo niedawno, opisano już szeroką gamę czynników stymulujących proces brązowienia. Większość z nich występuje fizjologicznie w organizmie człowieka, inne zaś są substancjami dostarczanymi z pożywieniem lub innymi egzogennymi związkami chemicznymi.
Każdy aktywator brązowienia adipocytów ma charakterystyczny i zazwyczaj złożony mechanizm działania, który skutkuje zwiększeniem ekspresji niektórych genów typowych dla beżowej tkanki tłuszczowej. Można jednak wyróżnić całe grupy bodźców, które zależą od określonych sytuacji fizjologicznych.
Dlatego w niniejszym rozdziale wyróżniono czynniki, które, oprócz własnej aktywności, mogą być zależne od ekspozycji na chłód i wysiłku fizycznego, a także pozostałe, nieprzypisane do żadnej z tych grup. Przedstawiono wyłącznie aktywatory pochodzenia endogennego, jako te o największym znaczeniu fizjologicznym, a wyjaśnienie zawiłych mechanizmów działania ograniczono do prostego komentarza (tab. 2.1).
2.4.2. Inhibitory
Mimo że dotychczas opisano jedynie kilka z nich, inhibitory procesu brązowienia odgrywają nie mniejszą rolę niż aktywatory. Podobnie jak w przypadku czynników stymulujących, krótką charakterystykę inhibitorów zebrano w formie tabeli 2.2.
2.4.3. Implikacje kliniczne
Z kontrolowaną aktywacją procesu brązowienia adipocytów i następczą ekspansją depozytów beżowej tkanki tłuszczowej wiązane są duże nadzieje. Uważa się, że wywoływanie brązowienia mogłoby stać się nowatorską terapią leczenia otyłości i jej układowych powikłań, takich jak dyslipidemia, miażdżyca, cukrzyca typu 2 czy nadciśnienie tętnicze, a poszukiwania sposobu klinicznego zastosowania procesu brązowienia są napędzane przez fakt, że w 2016 r. prawie 2 mld ludzi zmagały się z problemem nadwagi, w tym ok. 650 mln chorowało na otyłość.
Skutkiem powiększenia rezerwuarów beżowej tkanki tłuszczowej jest znamienny wzrost znaczenia jej aktywności termogennej w funkcjonowaniu całego organizmu, będący podłożem wszystkich opisywanych zmian (tab. 2.3). W związku ze stymulacją termogenezy, w rozrastających się