Rycina 4.3. Zależność BMI od wieku u 3 pacjentów z homozygotyczną mutacją genu receptora dla leptyny (wg Clement i wsp., Nature, 1998).
Mutacje genów szlaku melanokortyn
Tak jak w przypadku genów leptyny i jej receptora, opisano również mutacje genów szlaku melanokortyn (punktu uchwytu leptyny w podwzgórzu) (rycina 4.2): genu proopiomelanokortyny (POMC) i genu prokonwertazy 1 (PCI), enzymu rozszczepiającego POMC. Dotychczas opisano pięć rodzin obarczonych mutacją genu POMC i dwie pacjentki z mutacją genu PC1.
Dzieci z mutacją POMC są dotknięte przedwczesną, nasiloną otyłością od pierwszych miesięcy życia, z niedoborem ACTH mogącym prowadzić do ostrej niewydolności nadnerczy już w okresie noworodkowym. Dzieci te mają rude włosy, co jest związane z nieobecnością a-melanotropiny (α-MSH – α-melanocyte stimulating hormone) na receptorach dla melanokortyn, które są odpowiedzialne za pigmentację.
Jedna z pacjentek dotkniętych mutacją PC1 cierpi na otyłość połączoną z niepłodnością i popositkowymi zasłabnięciami wywoływanymi hipoglikemią. Poposiłkowe zasłabnięcia tłumaczy się nagromadzeniem proinsuliny związanym z defektem PC1, który to enzym bierze również udział w produkcji insuliny. Brak przemian POMC spowodowany mutacją PC1 blokuje też szlak melanokortynowy, co prowadzi do przedwczesnej otyłości. Inna opisywana chora cierpi na ciężką biegunkę połączoną z otyłością związaną z blokiem przemian prohormonów trawiennych (proglukagonu, progastryny).
Receptor typu 4 dla melanokortyn (MC4R) jest jednym z najważniejszych ogniw szlaku melanokortynowego (rycina 4.2). Opisano wiele różnych jego mutacji w różnych populacjach dzieci i osób dorosłych, prowadzących do syntezy niepełnej proteiny lub też tylko do zamiany aminokwasu w cząsteczce. Mutacje te dotyczą 2,5% otyłych pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych.
W przeciwieństwie do rzadko występujących opisanych wyżej patologii, mutacje te są dziedziczone autosomalnie dominująco, z różną penetracją i ekspresją. Nosiciele mutacji MC4R nie zawsze są otyli, a jeśli są, to nasilenie otyłości jest rozmaite. Fakt ten wskazuje na niebagatelny wpływ środowiska i innych czynników dziedzicznych potencjalnie odwracalnych. Fenotyp nosicieli mutacji MC4R nie jest charakterystyczny, z wyjątkiem prawdopodobnego przyspieszenia dojrzewania kostnego. W przeciwieństwie do wyżej opisanych mutacji nie występują tu żadne zaburzenia hormonalne. Trudno więc odróżnić te formy otyłości od otyłości prostej o wczesnym początku. Dlatego mutacje te są zwane bezobjawowymi i są klasyfikowane między rzadko spotykanymi formami otyłości jednogenowej o całkowitej penetracji i otyłościami wielogenowymi (rycina 4.1).
Badania czynnościowe mutacji MC4R potwierdziły ich rolę w patologii otyłości u nosicieli (nieprawidłowe połączenie liganda z receptorem, wady syntezy wewnątrzkomórkowego cAMP w odpowiedzi na α-MSH, wady transportu wewnątrzkomórkowego zmutowanego receptora, który zatrzymuje się w cytoplazmie).
Oprócz mutacji szlaku leptynowego i melanokortynowego istnieją również inne przyczyny rzadkich typów otyłości. Opisano pacjentkę cierpiącą na otyłość olbrzymią od pierwszych miesięcy życia, nosicielkę translokacji de novo między chromosomami 1 p22.1 i 6q16.2. Spowodowało to delecję genu SIM1 na chromosomie 6. Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny biorący udział (u myszy) w rozwoju jąder przykomorowych, które kontrolują równowagę energetyczną ustroju.
Te rzadkie przypadki otyłości zasługują mimo wszystko na uwagę klinicystów, gdyż pozwalają na identyfikację genów biorących udział w homeostazie energetycznej i być może istotnych w patologii wielogenowej otyłości prostej.
OTYŁOŚCI WIELOGENOWE PROSTE
Przyczyny otyłości wielogenowej są dużo bardziej skomplikowane. Wpływ czynników dziedzicznych na jej rozwój może odbywać się na dwa sposoby:
• Przez nałożenie się licznych i częstych odmian poszczególnych genów, rozmaicie połączonych w populacji i u poszczególnych osób (dziedziczenie wielogenowej. W tych przypadkach każdy z tych genów z osobna nie miałby większego wpływu na masę ciała, ale w kombinacji z innymi genami i z niekorzystnym wpływem środowiska (przekarmianie, siedzący tryb życia, stres) powodują znaczącą otyłość.
• Przez nałożenie się mniejszej liczby mutacji, ale dotyczących genów bardziej znaczących dla patologii otyłości (dziedziczenie oligogenowe), których ekspresja może być zależna od wpływów środowiska.
Badanie genetyczne otyłości prostej polega na analizie wariantów DNA -polimorfizmów genetycznych lub polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP – single nucleotide polymorphism) genów „podejrzanych” i ich bezpośredniego sąsiedztwa. Różnego rodzaju badania genetyczne, przeprowadzane u osób otyłych spokrewnionych (rodzin) i niespokrewnionych oraz przy użyciu różnych metod statystycznych (badania zgodności w rodzinie, badania zgodności u chorych niespokrewnionych), skupiają się na ustaleniu ewentualnych powiązań między allelami genu a otyłością.
Ogólnie rzecz biorąc, badania „podejrzanych genów” prowadzone od wielu lat nie wykazały znaczącej roli genów w patologii otyłości. Dotychczas przebadano wiele genów i ich wariantów (ponad 50 w 250 badaniach na populacjach heterogennych). Geny te są związane z kontrolą łaknienia, wydatkowaniem energii oraz przemianą tłuszczów i węglowodanów. Opisywano różne, czasem wzajemnie wykluczające się działania przypisywane jednemu polimorfizmowi, co świadczy o złożoności problemu. Napotykano również trudności w analizie statystycznej, spowodowane często zbyt niskim poziomem istotności badań.
Poniżej podano kilka przykładów genów-kandydatów podejrzanych o udział w patogenezie otyłości.
Gen leptyny
Wiele SNP znajdujących się w obszarach promotorowych lub niekodujących genu leptyny mogłoby zmieniać jego ekspresję, a co za tym idzie, stężenie leptyny w surowicy. Badanie przeprowadzone wśród otyłych nastolatek, nosicielek SNP zlokalizowanego w obszarze promotora, wykazało zmniejszenie stężenia leptyny w ich osoczu o 25% w stosunku do zdrowych osób tej samej tuszy. Co więcej, wykazano duże wahania stężeń leptyny osoczowej wśród osób o tej samej masie tłuszczowej. Wskazuje to na istnienie polimorfizmów w miejscach regulatorowych genu modyfikującego stężenie leptyny w osoczu. W ten sposób zmienia się sposób postrzegania stanu rezerw tłuszczowych organizmu przez ośrodkowy układ nerwowy.
Gen insuliny
Gen kodujący insulinę, najważniejszego gracza homeostazy energetycznej, również włączono do puli związanej z patologią otyłości. W skład tego genu wchodzi sekwencja złożona z różnej liczby powtórzeń tandemowych – VNTR (variable number of tandem repeat), która może być krótka lub długa. Obecność formy krótkiej wiąże się ze zmianą wydzielania insuliny oraz z umiarkowanym przybieraniem na wadze u otyłych nastolatków.
Inne geny-kandydaci
Inne badania sprawdzały działanie wzmacniające obecności dwóch polimorfizmów na jedną lub więcej cech. Na przykład współwystępowanie dwóch SNP dla UCP1 i dla receptora β3-adrenergicznego (interakcja gen-gen) u osób już otyłych nasilało przybieranie na wadze w ciągu życia. Inne badanie przeprowadzone na otyłych Francuzach wykazało, że pewna odmiana promotora genu UCP3 może wpływać na masę ciała, w zależności od aktywności fizycznej badanego (interakcja gen-środowisko).
Podjęto