В последние годы здоровье Кайтбая ухудшилось, а при дворе по мере его ослабления уже разгоралась борьба за власть.
Кайтбай умер в 1496 году, и в Египте вновь началась междоусобица, в ходе которой всего за пять лет сменилось четыре султана.
Наконец в 1501 году 60-летний великий визирь Кансух аль-Гаури был провозглашен султаном.
В это время португальцы, открыв морской путь в Индию вокруг Африки, стали претендовать на монополию в торговле пряностями. Между тем, торговые пошлины были основной статьей дохода казны египетского султана. Таким образом, новое столкновение мусульман и христиан становилось неизбежным. Однако мамлюки, которые славились как всадники, в отличие от португальцев, не были опытными мореплавателями. И султану Кансуху аль-Гаури пришлось практически с нуля создавать военный флот, а, кроме того, закупать огнестрельное оружие у европейцев.
В 1505 году мамлюкский флот во главе с Амиром Хусейном аль-Курди выступил в поход против португальцев, которые к тому времени уже начали войну как пираты, захватывая и уничтожая мусульманские торговые суда в Индийском океане.
В Индии адмирал аль-Курди объединился с силами местных княжеств Каликута и Гуджарата. И объединенный египетско-индийский флот в сражении при Чауле (март 1508 года) разбил португальцев, которые, однако, уже на следующий год взяли реванш в битве у города Диу. И в 1510 году Португалия захватила Гоа.
В борьбе с португальцами мамлюки пользовались поддержкой турок-османов: султан Баязид II даже отправлял в Египет древесину для строительства флота. Однако всё изменилось с приходом к власти его сына Селима, который продолжил военную экспансию, начатую Мехмедом Завоевателем. Он выступил против Персии, где в начале XVI века воцарилась азербайджанская династия шахов-суфиев (Сефевиды), и призвал к войне против «безбожников»-шиитов других мусульман, исповедующих суннизм, включая мамлюков. Однако султан аль-Гаури проигнорировал этот призыв, за что вскоре поплатился своей жизнью.
В августе 1514 года армия шаха Исмаила потерпела поражение от турецкого войска, которое превосходило персов по численности и огневой мощи своей артиллерии (битва при Чалдыране). А уже на следующий год султан Селим выступил в поход на Сирию, отправив послов в Каир с требованием к султану мамлюков подчиниться. Однако Кансух аль-Гаури захватил их в плен, что предрешило войну между двумя султанами.
Войска мамлюков и османов встретились 24 августа 1516 года неподалеку от Халеба (Алеппо) на поле Дабик. Как и во время войны с Сефевидами, турки использовали свое численное и огневое превосходство. Кроме того, в разгар боя на сторону османов перебежала часть мамлюков во главе Хайр-беем, который впоследствии станет наместником турецкого султана в Египте. В результате мамлюки потерпели поражение, а Кансух аль-Гаури погиб при попытке к бегству.
Победа при Мардж Дабике положила начало османскому завоеванию Сирии и Египта.
В Каире, между тем, взошел на трон племянник аль-Гаури – Туманбай, который решительно взялся за