Христофор учился в университете Павии. Колумб читал по крайней мере на четырех языках – итальянском, испанском, португальском и латыни, сохранился экземпляр латинской книги с его заметками на полях.
В 1472 году Колумб переезжает в Савону. В 1470-е он участвовал в морских торговых экспедициях. Существует мнение, что еще в 1474 году астроном и географ Паоло Тосканелли сообщил Колумбу в письме, что, по его мнению, до Индии можно добраться гораздо более коротким морским путем, если плыть на запад. По-видимому, уже тогда Христофор задумал свой проект морского путешествия в Индию, Китай и богатую Японию. Произведя свои расчеты на основании советов Тосканелли, Колумб решил, что удобнее плыть через Канарские острова, от которых до Японии, как он считал, оставалось около пяти тысяч километров.
В 1476 году Колумб переезжает в Португалию. Здесь, в Лиссабоне, он грезил о западном пути в Индию, занимался картографией и собирал исторические сведения об Атлантическом океане.
К 1479 году Колумб женился на Филиппе Муньиш ди Периштреллу, дочери португальского правителя острова Порту-Санту. От этого брака в 1480 году родился старший сын Колумба, Диего, впоследствии унаследовавший титул адмирала и вице-короля Индий. Христофор получил доступ в ранее закрытые для него круги лиссабонского общества. При содействии влиятельных покровителей стало возможным участие Колумба в колониальной торговле. В 1481 году с вступлением на португальский престол короля Жуана II возобновилась активная деятельность португальских мореплавателей – искателей путей в Индию. В течение девяти лет в Португалии Колумб не раз принимал участие в дальних плаваниях. По его словам, он побывал в Англии, Ирландии и Исландии, Гвинее, в частности на Золотом Берегу. Колумб считал, что объем земного шара сравнительно невелик, что шесть его частей представляют собой сушу и только седьмая покрыта водой.
В 1484 году Жуан II создал Совет математиков, который должен был рассматривать все дела, связанные с утверждением проектов заморских предприятий. Совет рассмотрел и неясно, по каким мотивам, отклонил проект генуэзца Христофора Колумба, предлагавшего открыть остров Сипанго через западный океан. Колумб просил короля Жуана II снарядить три каравеллы и снабдить их годичным запасом продовольствия и товарами для торговых операций с жителями заокеанских стран. В 1484 или 1485 году жена Колумба Филиппа умерла, и Христофор с пятилетним сыном Диего покинул Лиссабон и отправился в Кастилию. Есть мнение, что Колумб поспешно оставил Португалию, спасаясь от преследований кредиторов.
Он прибыл в