Ослабление крымской угрозы позволило Москве провести серию удачных операций в Литве, однако в 1521 г. на Московскую Русь обрушилось одно из самых страшных татарских нашествий XVI в. Причиной очередного осложнения отношений между Россией и Крымом вновь стала ситуация в Казанском ханстве.
После смерти Мухаммед-Эмина русскому правительству удалось посадить на казанский престол касимовского царевича Шах-Али. 6 января 1519 г. в Казани побывали дворецкий Михаил Юрьевич Захарьин и дьяк Иван Телешов, добившиеся согласия мурз принять из рук Москвы нового хана. В Москву русское посольство вернулось в сопровождении мурзы Аби-базея, князя Булата из рода Ширина, «князя земского» Шайсупа и бакшея Базюки. 1 марта 1519 г. Шах-Али и послы дали Василию III клятву верности «за всех людей Казанские земли», а 8 марта отправились в Казань в сопровождении князя Дмитрия Федоровича Бельского, Михаила Юрьевича Захарьина и дьяка Ивана Телешова. В апреле этого же года Шах-Али взошел на престол. Город и все ханство согласились принять избранника Москвы без войны. Новый хан стал править Казанской землей в полном согласии с находившимся при нем русским послом – сыном боярским Василием Юрьевичем Бушмой Поджогиным.
Восстановление русского протектората вызвало резкое неприятие у огланов и мурз, стремившихся к союзу с Крымом, власти которого законным наследником Казанского юрта считали Сагиб-Гирея, сводного брата умерших Мухаммед-Эмина и Абдул-Латифа. На руку им сыграла явная непопулярность Шах-Али среди простого народа, отмеченная еще Сигизмундом Герберштейном. Имперский дипломат отметил, что на престоле Шах-Али пробыл лишь 4 года (в действительности – 3 года), «встречая в своих подданных сильную ненависть и отвращение к себе. Это усиливалось еще от безобразного и слабого телосложения, ибо он был человек с выдающимся брюхом, с редкой бородою и почти женским лицом; все это показывало, что он отнюдь не пригоден к войне. Вдобавок к тому же, он презрел и пренебрег расположением своих подданных, был более надлежащего предан государю Московскому и полагался на иноземцев более чем на своих». Таким образом, в Казани возник заговор, во главе которого встал оглан Сиди, отправивший в Бахчисарай царевичу Сагиб-Гирею приглашение занять казанский трон, выступив против Шах-Али и русских. В апреле 1521 г. Сагиб-Гирей подошел к Казани с небольшим отрядом Мертек-мурзы, насчитывавшим всего 300 воинов. В городе вспыхнуло подготовленное «князями коромольниками» восстание. Находившийся в Казани русский отряд был перебит, великокняжеский посол В.И. Бушма Поджогин и русские купцы задержаны, Шах-Али с гаремом и