Первыми жертвами Опричнины стали виднейшие бояре. С помощью опричников, освобожденных от судебной ответственности, Иван насильственно конфисковывал боярские и княжеские вотчины. Вывод крупных землевладельцев с их частных земель сопровождался дроблением этих владений и передачи земли в условное пользование мелкому служивому люду. Тем самым старая знать лишалась своей прежней силы, и укреплялся новый социальный слой служивых людей. Взамен конфискованных земель, царь предоставлял боярам и князьям поместья в других областях России подальше от столицы, в основном в Поволжье.
В декабре 1569 года, заподозрив новгородскую знать в намерении перейти в подчинение к польскому королю, Иван в сопровождении большого опричного войска выступил в поход против Новгорода. Это была самая кровавая полоса в его правлении. Опричники устроили массовые убийства и грабежи в Твери, Клину, Торжке и в других встречных городах.
Пользуясь тем, что русские войска были заняты войной на западе, крымские ханы получили свободу рук. С каждым годом их набеги становились все более опустошительными. Из 23 лет Ливонской войны только три года обошлись их мелкими набегами без значительных вторжений. В 1570 году крымчаки подвергли страшному опустошению район Рязани. На следующий год Девлет Герей предпринял поход на Москву. Он обманул русскую разведку и перешел Оку со 120-тысячной армией не у Серпухова, где его поджидали царский войска, а под Кромами. Крымчаки сожгли всю Москву за исключением Кремля и Китай-города, защищенных каменными стенами. Сколько тогда погибло народу, точно определить невозможно. Но, несомненно, их было несколько сотен тысяч, поскольку в Москву сбежалось много людей из других мест, чтобы найти в ней защиту. Известно только, что в рабство было уведено до 150 тысяч пленников. Москва обезлюдила в такой степени, что царю пришлось переселять в нее купцов и ремесленников из других городов, чтобы заполнить совсем опустевший город.
Ошеломленный этим разгромом, Иван предложил уступить хану Астрахань, но тот не удовлетворился этим требованием и потребовал вдобавок Казань и уплаты большой контрибуции. А затем заявил о своем намерении захватить все русское государство. В 1572 году хан предпринял новый поход, но он закончился уничтожением крымско-турецкого войска. Это поражение, как и неудачный поход турецкой армии под Астрахань в 1569 году положил предел турецко-татарской экспансии.
В 1577 году Иван осадил Ревель, но город взять ему не удалось. К тому времени вся Ливония севернее Западной Двины была в русских