Крепость на Мальте должна была стать надежной защитой. Обстоятельства диктовали необходимость создать на острове мощный форпост, не уступающий Родосской цитадели. Помимо декларированного орденом принципа защиты христианства, этого требовала и элементарная предосторожность: Мальту нужно было суметь не только получить, но и удержать. А времени для этого было мало. Уже в 1535 году Карл V напомнил рыцарям об их обещаниях служить «стражами истинной веры» в Средиземноморье и потребовал, чтобы иоанниты приняли участие в его кампании против правителя Алжира Хайреддина Барбароссы.
Права на правление Алжиром он не имел ровным счетом никакого. Просто этот предприимчивый морской пират, воспользовавшись борьбой алжирцев против испанских колонизаторов, захватил власть в стране, но, чувствуя свою слабость, вынужден был обратиться за помощью к Турции, чьим вассалом и стал в 1519 году. Имея за спиной столь сильную поддержку, Хайреддин осмелел и стал совершать все более частые набеги на испанские владения в Северной Африке. Борьба против него становилась крайне необходимой еще и потому, что, нанося удары алжирскому правителю, Карл V одновременно весьма чувствительно задевал и Османскую империю, уже распространившую свою власть практически на все африканское побережье от Алжира до Египта и пытавшуюся прибрать к рукам Марокко.
В те времена немало европейских монархов относилось к Средиземному морю как к своей вотчине. Не отставали от них ни турки, ни алжирские пираты, наводившие страх на европейские страны бассейна. Они убивали и грабили прибрежное население, опустошая целые районы, увозили в плен тысячи рабов, захватывали суда и добычу, постоянно угрожая торговому мореплаванию. Вот против этой-то «заразы» и призвал глава Священной Римской империи выступить орден, ставший отныне Мальтийским.
Этот военно-морской выпад рыцарей против новоявленного алжирского правителя прошел успешно: по некоторым источникам, было освобождено 10 тыс. пленников-христиан. Однако через шесть лет Хайреддин взял убедительный реванш, разбив силы Карла V под г. Алжиром. В кампании вновь участвовали госпитальеры, понесшие ощутимые потери: испанский флот, в который влились их корабли, был разметен и практически уничтожен жестоким штормом. Рыцарям