Воинственный дух рыцарей не позволял им сидеть на месте. Через два года после разграбления Александрии госпитальеры предприняли успешную морскую экспедицию к берегам Сирии. Десант, высаженный с орденских галер, вернулся с богатой добычей. С этих пор морские набеги на города Леванта, Египта и Малой Азии стали совершаться регулярно. Рыцари поняли, что лучший способ борьбы с превосходящим по численности противником – внезапное нападение.
Как видно, поколению иоаннитов конца XIV века не давали покоя рассказы отцов и дедов о крестовых походах – орден Святого Иоанна принял участие в последней попытке средневековой Европы возродить времена славы крестоносцев. Стотысячная армия под командованием старшего сына герцога Бургундского выступила в поход, намереваясь вытеснить турок с территорий, занятых ими за Дунаем. Крестоносцы лелеяли надежду повторить успех Первого крестового похода, пройдя через Анатолию до Иерусалима. Совместно с генуэзцами и венецианцами госпитальеры должны были обеспечить поддержку с моря. Орденский флот под командованием великого магистра Филибера де Найяка вошел в Черное море через Дарданеллы и Босфор и встал на якорь рядом с устьем Дуная. Однако в боевых действиях участвовать ему не пришлось. Огромная, но плохо организованная и крайне недисциплинированная армия крестоносцев была наголову разбита легкой кавалерией турок у города Никополиса.
Противостояние сразу нескольких противоборствующих сил до предела осложнило обстановку в Леванте. Особенно это почувствовалось после захвата Багдада войсками Тимура в 1392 году. В 1403 году госпитальеры, никогда не колебавшиеся перед заключением временных союзов