По возвращении в Англию после панамского набега Оксенхам снарядил судно водоизмещением приблизительно в 140 тонн и выплыл из Плимута в 1575 году с командой, состоящей из 70 взрослых матросов и юнг. К концу года они приплыли к северному побережью Панамы, где Оксенхам возобновил свой предыдущий союз с маронами – беглыми негритянскими рабами, которые жили в джунглях и вели спорадические военные действия против испанцев. Пиратское судно было вытащено на берег и укрыто в зарослях мангровых деревьев, а Оксенхам с командой и маронами через джунгли и горы пешком преодолели путь в 12 лиг к верховью реки, несущей свои воды в залив Сан-Мигель, в Тихом океане. Здесь они провели несколько недель, строя пинас – полубаркас с 45-футовым килем, вооруженный двумя маленьким орудиями, которые пираты буксировали за собой через джунгли. Они пустили свой пинас вниз по течению и, выплыв в Южное море, взяли курс на архипелаг Жемчужных (Королевских) островов, простиравшийся прямо вдоль морского пути в Панаму с юга.
После десяти дней, проведенных в засаде, Оксенхам захватил свой первый трофей – маленькое судно, идущее из Кито в Панаму с 60 тысячами песо в золоте и большим запасом продовольствия на борту. Шесть дней спустя пираты захватили второй барк – большое парусное судно, идущее из Перу, на котором находилось 100 тысяч песо в серебряных слитках. Испанцы не были вооружены, и можно представить себе их изумление при неожиданном появлении врага. Одним из пассажиров на борту захваченного барка была женщина, в которую, со слов сэра Ричарда Хокинса, Оксенхам сразу влюбился. Хокинс в своих воспоминаниях придавал слишком большое значение этому роману, считая его основным источником всех будущих неприятностей и злоключений Оксенхама. Чарльз Кингсли (1819—1875), английский священник и писатель-романист, опираясь на версию Хокинса, сочинил весьма романтичный рассказ об этой любви пирата.
Совершив набег на поселения ловцов жемчуга на архипелаге и вернувшись на материк с трофеями, Оксенхам отпустил захваченные суда и освободил всех своих узников, кроме испанской леди, которая сама пожелала остаться вместе с ним. Это стоило ему дружбы с маронами, которым он ранее обещал передать всех испанских пленников, а слухи о его милосердии быстро дошли до властей Панамы, тем самым известив о его присутствии. (По словам Барни и Мазефилда, Оксенхам ограбил негров – ловцов жемчуга, которые и поведали о нем в Панаме.)
Президент аудиенции Панамы снарядил четыре галиота – быстроходные парусные галеры – с сотней солдат под командованием Хуана де Ортеги, который настиг