Убийство Филиппа II и последовавшее за ним длительное отсутствие самого Александра способствовало оживлению антимакедонских настроений в Греции. Первыми открыто выступили Фивы. Афины и государства Пелопоннеса: Ахайя, Лаконика, Сикион, Коринф, Аргос, Мессения, Элида и Аркадия – примкнули к ним. Узнав об этом, Александр вернулся из Иллирии и уже через две недели встал под стенами Фив. Понимая значимость создавшейся ситуации и желая раз и навсегда прекратить все попытки выступлений против своей Македонии, он до основания уничтожил Фивы, продав в рабство всё оставшееся в живых её население, и таким образом показал Греции пример беспощадной расправы за выраженную ему непокорность.
Трагическая судьба, постигшая Фивы, произвела огромное впечатление на всю Элладу. Антимакедонское движение было подавлено окончательно. Удачные экспедиции на север и в Среднюю Грецию отныне полностью развязали Александру руки для осуществления азиатского похода.
Всего через год, имея под своим командованием опытную и преданную армию, после проведения тщательной подготовки он начал дальний поход против персов, империя которых к этому времени уже стала распадаться и не имела единого правления. Причиной данной войны явилось стремление Александра ликвидировать персидское влияние во всех средиземноморских районах и в Малой Азии и желание обеспечить Македонии мировое военное господство.
Первый этап войны царь Александр начал с захвата пролива Геллеспонт, расположенного между Малой Азией и большим полуостровом Херсонесом Фракийским, соединяющего Пропонтиду – Переднее море (Мраморное море) и Эгейское море и переправу через него. Малой Азией считалась высокогорная Анатолия, окружённая скалами и переходящая на востоке в Армянское нагорье, где когда-то, задолго до этих событий, возникли союзы урартских племён, со временем объединившиеся в государство Урарту, а на её юго-востоке существовали хетты. Несколько позже Анатолия была занята фригийцами, а на её юго-западе возникло Лидийское царство, правитель которого – Крез – двести тринадцать лет назад потерпел сокрушительное поражение от персидского царя Кира II, и именно с того времени вся Малая Азия попала под влияние Персии.
После осуществления перехода через пролив Геллеспонт, на следующий год, Александр дал сражение персам на берегу реки Граник, что протекает на северо-западе Малой Азии, и одержал над ними победу, начав освобождение греческих городов и покорение западной части Малой Азии. Вскоре им был завоёван очень крупный город Сарды, бывший столицей всего Лидийского государства, покорённый прежде персидским царём Киром II и являвшийся резиденцией его сатрапов.
После него зимой он завладел и Гордианом, главным городом Фригии – области, размещённой