В декабре 1964 года Че Гевара представлял Кубу на Генеральной Ассамблее ООН в Вашингтоне, где выступил с резкой критикой США. Совершая различные дипломатические поездки Че несколько раз, посещал СССР. Если сразу после победы революции он был сторонником тесного сотрудничества с Советским Союзом, то в дальнейшем разочаровался в политике Москвы. Широко известна речь Гевары в феврале 1963 года в Алжире, в которой он обвинял СССР в выстраивании отношений с другими социалистическими странами на принципах торговой выгоды. По мнению Че, Советский Союз являлся «в определённом смысле пособником империалистов».
Стремясь бороться за свои идеалы «экспорта революции» Эрнесто принял решение покинуть Кубу и развивать революционные движения в других странах. Его выбор пал на Демократическую Республику Конго, куда он тайно прибыл в апреле 1965 года. Вместе с группой кубинских добровольцев че рассчитывал оказать поддержку повстанцам во главе с Лораном-Дезире Кабилой. Однако столкнувшись с неорганизованностью и отсутствием дисциплины в рядах конголезцев, он был вынужден в ноябре того же года уехать из страны.
Полгода Эрнесто Гевара инкогнито провёл в Дар-ас-Саламе (Танзания) и Праге (Чехословакия), затем с помощью поддельных документов проделав путь через Австрию, Швейцарию, СССР и Кубу, он направился в Боливию. Его план заключался в том, чтобы сделать эту страну очагом революции континентального масштаба.
Говорят, что пути Че и Фиделя разошлись, но истинные причины разрыва между Геварой и Кастро так и остались тайной, хотя споры по этому поводу продолжаются до сих пор. Некоторые полагают, что Кастро вынудил соратника уехать на родину в Аргентину, но Гевара всегда мечтал о мировой революции. Тем не менее разногласия между ними всё-таки были: Гевара верил, что воспитать «нового человека», способного построить коммунизм, можно только используя моральные принципы, в то время как Кастро более практично смотрел на такие вещи. Наконец, после победы Революции управление страной постепенно переходило в руки бюрократов, которых Че презирал, и он уже не видел своего применения на Кубе.
В Боливию Че прибыл в ноябре 1966 года, его отряд, названный Армией национального освобождения, насчитывал около 50 человек. Партизаны действовали в малонаселённой местности между реками Ньянкауасу и Рио-Гранде. Боливийская коммунистическая партия отказала Геваре в поддержке. В отличие от Кубы повстанцы не нашли поддержки и среди местного населения. В итоге боевые действия против боливийских войск, которые партизаны начали вести в марте 1967 года, вскоре приобрели характер ухода от преследования. В Боливии охоту на него возглавил Феликс Родригес, агент ЦРУ.
8 октября 1967 года в ущелье Кебрада-дель-Юро Эрнесто Гевара был ранен в ногу и взят в плен. Его доставили в поселение Ла-Игера, где 9 октября расстреляли, а тело переправили на вертолёте в посёлок Вальегранде и на целые сутки выставили на всеобщее обозрение в прачечной местной больницы.