Das Psoriasis-Syndrom. Dr. Freia Hünig

einen Ca2+-Auffüllungsstrom aus dem Extrazellulärraum zur Regeneration der intrazellulären Ca2+-Speicher auslösen [229]. Zusätzlich zu diesem „Store operated Ca2+-Entry“ (SOCE) können Gq-gekoppelte Rezeptoren über Aktivierung der PLC zu einem „Receptor operated Ca2+-Entry“ (ROCE) führen. Während der zytosolischen Ca2+-Erhöhung lagern sich Ca2+-Ionen an intrazelluläre Ca2+-bindende Proteine wie z.B. Calcineurin oder Calmodulin (CaM) an und aktivieren diese. Aktiviertes CaM kann u.a. ACs (außer der AC9), die lösliche Guanylatzyklase (sGC), Proteinkinasen und auch die endotheliale NO-Synthase (eNOS) aktivieren [230].

3.3.3 Signalübertragung der α2AR

      α2AR koppeln an G_i/0-Proteine, die eine Hemmung von Adenylatzyklasen bewirken und damit zu einer Senkung des cAMP-Spiegels und einer Blockade cAMP-abhängiger Wirkungen führen.

3.4 Cholinerge Rezeptoren (AChR)

      Cholinerge Rezeptoren sind membranständige, durch ACh erregbare Rezeptoren, die als nikotinische (nAChR) oder muskarinische (mAChR) Rezeptoren vorliegen.

3.4.1 Nikotinische Rezeptoren

      Nikotinische Rezeptoren (nAChR) finden sich insbesondere auf der neuromuskulären Endplatte, wo sie zu einer extrem schnellen Signalübertragung vom motorischen Nerven auf die angesteuerte Muskulatur führen. nAChR finden sich u.a. auch in den vegetativen Ganglien auf der Postsynapse des zweiten Neurons, auf KC (3.1), Immunzellen [231], EC [232] und, wie Kurzen (2004) zeigen konnte, auf den Schweiß produzierenden Azinuszellen der Schweißdrüsen [233: S. 455]. Die nAChR gehören zu den Liganden gesteuerten Ionenkanälen, sind also Rezeptor und Ionenkanal in einem. Ihre Kanalröhrchen werden aus fünf Einheiten (Pentamere) gebildet, welche jeweils Kombinationen aus gleichen oder verschiedenen Untereinheiten sind [234: S. 6]. Die Untereinheiten haben unterschiedliche Funktion und kommen als α-, ß-, γ- und δ-Formation vor, wobei die α-Formation, die in den Typen α1 bis α10 vorliegt, die ACh-Bindung des Rezeptors vermittelt. Jedes Pentamer muss mindestens zwei α-Untereinheiten besitzen, um ACh binden zu können. Die Aktivierung der nAChR führt über eine Konformationsänderung zur vermehrten Durchlässigkeit des Rezeptors für bestimmte Kationen (Na+, Ca2+, K+). Homopentamere werden aus fünf α7- oder α9-Einheiten gebildet [233] und sind hauptsächlich für Ca2+ durchlässig [235], während Heteropentamere aus verschiedenen Einheiten gebildet werden und unterschiedliche Leitfähigkeiten besitzen. nAChR führen durch Kationen-Einstrom unmittelbar zu einer Depolarisation der Zellmembran, der eine Aktivierung spannungsabhängiger Ca2+Kanäle (VOCs) mit forciertem Calciumioneneinstrom folgen kann [235]. In der gesunden Epidermis werden im Stratum basale α9-nAChR und im Stratum granulosum α7-nAChR exprimiert [233: S. 454].

      Besonderheit: α9-nAChR sind durch ACh und Cholin, α7-nAChR durch ACh, Cholin und Muskarin stimulierbar [233: S. 456, 236, 237]. Atropin, besonders als Blocker muskarinischer Rezeptoren bekannt, blockiert cholinerge Rezeptoren mit folgender, absteigender Effektivität: mAChR > α9-nAChR > α7-nAChR > α3ß-nAChR [238].

      Die nAChR kommen in drei Funktionszuständen vor: erregt&geöffnet, geschlossen&desensitisiert, geschlossen&erregbar. Diese Funktionszustände werden nacheinander durchlaufen, wobei Phosphorylierungen am Rezeptor zu einer beschleunigten Desensitisierung führen [234: S. 9-10]. Die Sensitivität von nAChR wird u.a. durch cAMP/PKA-Aktivität reguliert [239: S. 430, 240: S. 6 unten].

3.4.2 Muskarinische Rezeptoren

      Muskarinische Rezeptoren (mAChR) sind GPCR, kommen in den Subtypen M1-M5 vor und werden in weiten Bereichen des Körpers direkt von parasympathischen Neuronen angesteuert. M1 ist der neuronale Typ und tritt besonders im Gehirn und ganglionär auf, M2 findet sich am Herzen und vermittelt dort die Vaguseffekte, M3 ist besonders auf glatter Muskulatur, Endothel, Drüsenzellen, Schweißdrüsen und den Belegzellen des Magens lokalisiert und führt u.a. zur Vasodilatation durch NO-Bildung oder zur Salzsäureproduktion im Magen. Über M4 und M5 ist bekannt, dass sie hauptsächlich im ZNS vorkommen; aber ihre physiologische Bedeutung ist noch weitgehend unklar [241: S. 572]. KC können alle Subtypen der M1-M5 mAChR exprimieren [159: S. 169, 242], wobei basale KC der gesunden Epidermis besonders M2, M3 und M4 und suprabasale M1 und M4 exprimieren [159, 160, 243]. Eine Aktivierung von mAChR der KC kann Einfluss auf deren Migrationsgeschwindigkeit, Apoptose, Zell-Zellkontakte und Proliferation nehmen [157].

      Die Subtypen M1, M3, M5 sind wie 1AR Gq-Protein gekoppelt und führen zu zytosolischer Ca2+-Erhöhung aus dem ER oder SR und zur Aktivierung von CaM (s.3.3.2). Die Subtypen M2 und M4 sind wie α2AR an inhibitorische Gi-Proteine gekoppelt, führen zur Öffnung von membranständigen, hyperpolarisierenden Kaliumkanälen und einer Hemmung der Adenylatzyklase [244, 245].

      Besonderheit: Der M3 ist nicht nur durch ACh, sondern auch durch Cholin stimulierbar [67: 3. Absatz].

3.5 Interaktionen adrenerger und cholinerger Rezeptorwirkungen

      KC und Immunzellen, exprimieren in jeder Reifungsphase charakteristische cholinerge/ adrenerge Rezeptor-Kombinationen (s. 3.1), über die gemeinsam und durch gegenseitige Regulation physiologische Effekte erzielt werden. Im Folgenden werden kurz die bestehenden Modulationsmöglichkeiten ß-adrenerger Stimulation durch αAR, mAChR und 7-,9-nAChR beschrieben.

      α2AR, M2, M4 hemmen über Gi-Proteine Adenylatzyklasen und sind damit direkte Antagonisten der ßAR vermittelten cAMP-Synthese. Sie senken den zellulären cAMP-Spiegel.

      α1AR, M1, M3, M5 dämpfen in der Regel ßAR-Wirkungen, da sie als Gq-Protein gekoppelte Rezeptoren zu einer Hemmung der AC9 und heterologen Desensitisierung von ßAR führen können. (s. 3.2.1, 3.2.2). Bzgl. der zellulären Ca2+-Regulation wirken o.g. Rezeptoren fallweise gegenläufig zu ß2AR: während jede Stimulierung Gq-Protein gekoppelter Rezeptoren zu einer Erhöhung der Cai führt, bewirkt ß2AR-Stimulation häufig (z.B. im Rahmen von Muskelrelaxation) ein Absinken der Cai [246]. α1AR antagonisieren regelmäßig ß2AR-Wirkungen, wie z.B. bei der Gefäßtonusregulation, Lipolyse und Insulinfreisetzung (s. 5.). Mit Ausnahme des endothelialen M3-Rezeptors, der am Endothel die NO-Synthese stimuliert und dadurch den vaskulären cAMP-Spiegel anheben kann (s. 5.1.1), senken o.g. Rezeptoren tendentiell den zellulären cAMP-Spiegel.

      7-,9-nAChR sind Ca2+-Kanäle, deren Expression [247, 248, 249: S. 83] und Sensitivität unter dem Einfluss von cAMP/PKA steht [239: S. 430]. Der durch sie verursachte Ca2+-Einstrom kann über CaM membranständige Adenylatcyclasen (außer der AC9) aktivieren. Als Beispiel sei die Adenylatcyclase1 (AC1) genannt, die in Nervenzellen durch α7-nAChR aktiviert wird [250]. nAChR-Stimulation kann ferner eine extrazelluläre Adenosin-Akkumulation bewirken, durch die ein Adenosin A2-Rezeptor vermittelter Anstieg des intrazellulären cAMP-Levels stattfindet [251, 252]. nAChR unterstützen die zelluläre cAMP-Synthese.