TLR1, TLR2, TLR4 und TLR5 werden von KC konstitutiv exprimiert [72]. In psoriatischen KC der unbefallenen Haut und mehr noch der befallenen Haut sind TLR1 und TLR2 hochreguliert [73-75]. TLR1 erkennt bakterielle Lipopeptide und wird in der psoriatischen Haut nukleär exprimiert, während er in der gesunden Epidermis zytosolisch/transmembran vorkommt [76: S. 33 Zeile 18-19]. TLR4 erkennt das von gramnegativen Bakterien freigesetzte Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS), TLR2 erkennt u.a. den grampositiven Streptococcus pyogenes [77] und beide, aber besonders TLR4, erkennen Hitzeschockproteine (HSP), die bei zellulärer Verletzung in das Interstitium gelangen und dort als sog. „Alarmine“ auf Gewebeschäden aufmerksam machen. R. L. Smith et al. (2016) konnten kürzlich zeigen [78], dass PsV, PsA und die progressive systemische Sklerodermie (PSS) signifikant mit einer funktionellen misssense-Variante des TLR4 assoziiert sind. Durch die vermehrte Expression von TLR auch in nichtläsionaler Epidermis führt die psoriatische Haut ein verstärktes Pathogen-Monitoring durch und hat konstitutionell eine erhöhte Entzündungsbereitschaft.
2.17 Antimikrobielle Peptide
Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind kleine, kationische amphiphile Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit und bilden die vorderste Verteidigungslinie gegen Infektionen [79]. Sie werden in der Haut von KC, PMN, Mastzellen (MC) und Mφ gebildet [80] und dienen nicht nur der mikrobiellen Keimtötung, sondern auch der Aktivierung der angeborenen [81-83] und adaptiven Immunantwort. Die adaptive Immunantwort kann von manchen AMPs durch Hochregulierung costimulierender Moleküle (CD40, CD80/86) antigenpräsentierender Zellen (APC) induziert werden [84].
Psoriatische KC, auch nichtläsionale, produzieren konstitutiv vermehrt AMPs, wie z.B. Psoriasin. Läsional werden u.a. die AMPs Cathelicidin (CAMP) [85, 86: S. 72] und ß-Defensin-2 (BD2) vermehrt exprimiert, wobei eine erhöhte Serumkonzentration von BD2 spezifisch für Psoriasis ist und mit der Krankheitsaktivität bzw. dem PASI korreliert [87]. BD2 wurde daher bereits als ein Kandidat zur objektivierten PASI-Bestimmung vorgeschlagen [87]. Es entfaltet seine antimikrobielle Wirkung durch Destabilisierung der Zellmembran Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und besitzt zudem fungizide und antivirale Wirkung [88]. Die AMP-Produktion der KC wird durch Barriereverletzungen [89] und durch inflammatorische Zytokine wie IL-1ß, IL-12, IL-17A, IL-22, IL-23 und TNFα gesteigert [90-92]. Dadurch führt eine Entzündung stets zu einer ansteigenden AMP-Expression, die ihrerseits wieder potentiell entzündungsfördernd wirkt. Die psoriatische Haut hat durch den erhöhten AMP-Gehalt konstitutionell eine gute antimikrobielle Abwehrlage, aber auch eine erhöhte inflammatorische Reaktivität.
2.18 Zytokine, Th17-Zellen
Psoriasis ist nicht zu trennen vom Auftreten bestimmter, charakteristischer Zytokine. Es folgt eine jeweils kurze und den aktuellen Forschungsstand rekapitulierende Besprechung einiger dieser Zytokine (zu IL-8 s. 2.3).
2.18.1 VEGF/VEGFR
Im Zusammenhang mit der papillären, entzündlichen Angiogenese wurde bereits auf den wichtigsten angiogenetischen Faktor, VEGF, hingewiesen (s. 2.2). VEGF führt jedoch nicht nur zu Angioneogenese und Proliferation von Blut- und Lymphgefäßen, sondern bewirkt auch eine Steigerung der Gefäßpermeabilitat und Expression vaskulärer Adhäsionsmoleküle. Unabhängig von den vaskulären Wirkungen trägt VEGF zur Inflammation bei [93] und induziert Proliferation und Migration von KC [94].
Quellen für VEGF sind neben Endothelzellen (EC) u.a. auch Mφ, Monozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und KC [95], und eine VEGF-Expression wird u.a. durch Hypoxie, TGF-α [96], CXCL-8 (IL-8) [12], IL-17, PDGF [97] und TNFα ausgelöst [17]. EC exprimieren VEGF autokrin auch unter nicht pathologischen Bedingungen: sie benötigen die autokrine Stimulation für ihr Überleben [98].
KC gehören im Zusammenhang mit Wundheilungsprozessen zu den Zielzellen von VEGF und exprimieren dementsprechend konstititiv VEGF-Rezeptoren (VEGFR-1, VEGFR-2) [99]. Psoriatische, läsionale wie nicht läsionale KC überexprimieren VEGFR-1/-2. Während in gesunder Haut diese VEGFR nur im Bereich des Stratum basale und in suprabasalen KC nachgewiesen werden, exprimieren psoriatische KC VEGFR-1/-2 in allen Schichten der Epidermis. In nichtläsionaler psoriatischer Haut fehlen diese VEGFR lediglich im Stratum corneum, während in läsionaler Haut VEGFR-1/-2 auch im parakeratotischen Stratum corneum vorhanden sind [100]. Für die Expression von VEGFR-1/-2 gilt: normale Haut < nicht läsionale psoriatische Haut < periläsionale < läsionale psoriatische Haut [100]. Psoriatische KC halten durch autokrine VEGF-Stimulation ihre VEGF-Rezeptorexpression aufrecht [100, 101].
Abbildung 2: VEGFR-Expression in gesunder, unbefallener und läsionaler Haut
VEGF ist bei Psoriasis-Erkrankten auch im Blutserum erhöht, und die VEGF-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [17].
2.18.2 TGF-ß1
TGF-ß ist ein multipotenter Wachstumsfaktor und kommt in den drei Isoformen TGF-ß1, 2 und 3 vor. Er wird von den meisten Zellen exprimiert und als Teil eines „Large Latent Complex“ (LLC) in inaktiver Form in den Extrazellulärraum sezerniert, wo er nichtkovalent an Matrixproteine gebundene Depots bildet. Unter nichtpathologischen Bedingungen hemmt TGF-ß u.a. epitheliale Zellproliferation, reguliert Zelldifferenzierung und Zellwachstum. Freies TGF-ß1 hat in gesunder Haut eine sehr kurze Halbwertzeit, und ist daher in gesunder Haut kaum nachzuweisen [102]. Im Gegensatz zu gesunder oder nicht befallener Haut, die im Stratum basale eine ausgeprägte Expression der TGF-ß-Rezeptoren zeigt, lassen sich in der läsionalen Epidermis kaum TGF-ß-Rezeptoren nachweisen [103]. Gleichzeitig sind TGF-ß2 und -ß3 in der psoriatischen Haut im Gegenatz zu gesunder Haut abwesend [104]. TGF-ß1, in gesunder Haut kaum nachweisbar, ist in der läsionalen, psoriatischen Haut überexprimiert [105] und die TGF-ß1-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [106], [107].
2.18.3 TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23
TNFα
TNFα ist ein inflammatorisches Zytokin, das in der Haut von Mφ, KC [108], Langerhanszellen (LC), MC, aktivierten Lymphozyten und EC gebildet werden kann [109: S. 76-77], und u.a. die Zytotoxizität von Mφ steigert. TNFα wird in den psoriatischen Läsionen intraepidermal sowie in den perivaskulären Bereichen der oberen Dermis gesteigert exprimiert. Gelangt TNFα im Rahmen einer lokalen Überproduktion oder bei septischer Streuung in die Blutzirkulation, kann es zu Allgemeinreaktionen von Fieber bis zur Schocksymptomatik kommen. Bei aktiver Psoriasis lassen sich erhöhte TNFα-Blutserumspiegel nachweisen [109: S. 76-77], wodurch die gravierende systemische Relevanz der Psoriasis deutlich wird.
IL-17A
IL-17A wird von Th17-Zellen nach Stimulation durch IL-23 (s.u.) freigesetzt, es kann aber auch in großem Umfang von PMN [110, 111: S. 30] und Mφ [112] produziert werden. Es ist ein zentrales Zytokin für die Koordination von Immunreaktionen und dient in der Haut wesentlich der Abwehr von Mykosen und bakteriellen Infektionen. IL-17 wirkt am IL-17A-Rezeptor (IL-17R), der von Epithelzellen (EC, KC), Fibroblasten, glatten Muskelzellen, PMN, Eosinophilen und Lymphozyten exprimiert wird. Es induziert dort die Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Peptide wie VEGF, IL-6, CXCL-8 (IL-8), GM-CSF und AMPs [111: S. 14-15, 113: S. 11-13]. M. Fischer-Stabauer konnte 2015 in seiner interessanten Dissertation nachweisen, dass das in Psoriasisläsionen chronisch erhöhte IL-17A aus einem Mischinfiltrat von Th17-Zellen und PMN stammt. IL-17A ist intraläsional und im Blutserum von Psoriasispatienten deutlich erhöht [114, 115].
IL-22
IL-22 wird von DC und T-Zellen freigesetzt und aktiviert das angeborene Immunsystem zur Abwehr bakterieller Infekte. In der Haut zielt IL-22 hauptsächlich auf die Aktivierung von KC ab [116: S. 71], in denen es eine verstärkte Freisetzung von AMPs und Granulozyten aktivierender Zytokine auslöst. IL-22 bewirkt z.B. die Induktion der mRNA-Expression von BD2 (s. 2.17) [117]. Quelle der gesteigerten IL-22-Produktion in Psoriasis-Läsionen sind