IL-23
IL-23 ist der wichtigste Überlebens- und Wachstumsfaktor für Th17-Zellen, dessen physiologische Aufgabe in spezifischer Hilfestellung bei der Elimination von extrazellulären Bakterien und Pilzinfektionen gesehen wird. IL-23 sichert das Überleben von Th17-Zellen und aktiviert PMN und Mφ [122]. Es wird von Antigen präsentierenden Zellen (APC) wie Mφ, Monozyten, DC und aktivierten KC [123] als Reaktion auf PAMP- oder DAMP-Wahrnehmung [124], oder im Rahmen einer „endoplasmatisches Retikulum“ (ER)-Stressantwort freigesetzt [125]. Eine ER-Stressantwort erfolgt z.B., wenn vom ER eine Bedrohung der intrazellulären Ca2+- Homöostase registriert wird. So überrascht es nicht, dass IL-23 auch entzündungshemmende Eigenschaften besitzt, die als „Inflammationsbremse“ gestresster APC zum Einsatz kommen können. A. N. Sieve et al. (2010) haben nachgewiesen: IL-23 reduziert über den IL-12-Rezeptor die IL-12-„Responsiveness“ von Lymphozyten und senkt insbesondere die IL-12 induzierte IFNγ-Synthese [126]. IL-23 ist in Psoriasisläsionen deutlich erhöht [127, 128].
Th17-Zellen
Th17-Zellen entwickeln sich aus naiven T-Zellen durch Costimulation von TGF-ß1, IL-1, IL-6, IL-16, IL-21 und IL-23. Th17-Zellen setzen besonders die Zytokine IL-17 und IL-22 frei [129], können aber auch IL-10 produzieren und damit ihre eigene inflammatorische Wirkung begrenzen [130, 131]. Sie sind, wie die von ihnen freigesetzten Zytokine, physiologisch mit der Abwehr extrazellulärer, mikrobieller Infektionen betraut und sind bei verschiedenen, entzündlichen Erkrankungen überexprimiert. Th17-Zellen sind in psoriatischen Läsionen so stark überrepräsentiert, dass man die Psoriasis heute sogar als eine Th17-getriebene Erkrankung bezeichnet.
2.18.4 IL-10, IL-4, IL-13
IL-10 wird von manchen Immunologen als „Master Regulator of Immunity to Infection“ bezeichnet [132], weil es mit umfassenden, antiinflammatorischen Eigenschaften ausgestattet ist, und nicht nur Th1-Zytokine, sondern auch Th2-Zytokine regulieren kann. So ist es z.B. auch in der Lage, eine Überexpression von IL-4, IL-5 und IL-13 zu verhindern [132]. IL-10 wird von Immunzellen wie MC [133], Mφ, DC, EC, B-Zellen, Treg und von verschiedenen CD8+ und CD4+ T-Zellen freigesetzt[132]. In der gesunden Epidermis setzen KC IL-10 in geringen Mengen konstitutiv frei [134, 135] und beeinflussen damit die lokale Immunbalance antiinflammatorisch. IL-10 kann die MHC-II- und CD80/86- Expression auf Monozyten und Mφ hemmen, limitiert die Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine IL-1α, IL -1ß, IL-6, IL-12, IL-18, TNFα, IL-8 und schränkt direkt die Proliferation von T-Zellen und deren Produktion von IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-5 und TNFα ein [132, 136-138]. Insbesondere kann IL-10 indirekt die Produktion von IL-17A durch Th17-Zellen hemmen [112].
Die herausragenden Eigenschaften von IL-10 sollen noch einmal kompakt genannt werden: Induktion von Treg-Zellen, Hemmung der Antigenpräsentation von APC [139: S. 31 Zeile 5-6], Hemmung der Synthese von Th17-polarisierenden Zytokinen [139: S. 31 Zeile 17-21], Inhibition der Sekretion von TNFα- und IL-12 durch Mφ und DC, sowie Hemmung der IFNγ-Produktion durch T-Zellen, inkl. Th17-Zellen. IL-10 ist also gewissermaßen eine Wunderwaffe des Immunsystems, die sich gegen Entgleisungen der angeborenen und erworbenen Immunabwehr richtet.
Die Wirkung von IL-10 ist jedoch von der Expression seines Rezeptors (IL-10R) abhängig, der u.a. durch Vitamin D und Calcipotriol induziert werden kann [140]. In psoriatischen Läsionen ist die IL-10R Expression dramatisch vermindert [141] und eine nahezu absolute IL-10 Defizienz ist läsional charakteristisch [142].
IL-4 und IL-13
Die Hauptquelle von IL-4 und IL-13 sind Th2-Zellen; aber auch Mastzellen [143] und basophile Granulozyten können diese Zytokine freisetzen. IL-13 führt in B-Zellen zum IgE-Klassenswitch, induziert MHC II-Expression und hemmt die Synthese proinflammatorischer Zytokine inklusive IL-17 [130, 144]. IL-4 induziert in naiven CD4+ T Zellen die Differenzierung zu Th2 Effektorzellen [145]. Läsionale psoriatische KC exprimieren, wie E. Prens et al. (1996) zeigen konnten, deutlich mehr IL-4-Rezeptoren pro Zelle, als KC der gesunden Haut [146]. Den psoriatischen Läsionen fehlen die entzündungshemmenden Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 [147].
2.19 Immunbalance
Die läsionale Abwesenheit der drei antiinflammatorischen Th2-Zytokine IL-4, IL-10, IL-13 bei läsional deutlich gesteigerten Th1/Th17-Zytokinen wie IFNγ, TNFα, IL-2, IL-17, IL-22 und IL-23, belegt die psoriatische Entgleisung des immunologischen Gleichgewichtes in Richtung Th1/Th17 [142]. Diese Verschiebung der Immunbalance lässt sich auch im Blutserum von Psoriasis-Patienten nachweisen, deren Zytokinprofil deutlich erhöhte Titer für IL-2, IL-17, IL-22 und IFNγ aufweist [87].
2.20 HLA-Typen, ß2-Mikroglobulin
HLA-Moleküle präsentieren auf Zelloberflächen intrazellulär prozessierte Proteine, die entweder aus der Zelle selbst stammen, oder von außen in die Zelle aufgenommen wurden. Starke Assoziationen, die es zwischen bestimmten HLA-Typen und Psoriasis gibt, betreffen in der Mehrzahl MHC-I-Moleküle (s. 2.8). MHC-I-Moleküle präsentieren i.d.R. prozessiertes „Selbst”, und zwar in einer Molekültasche, die aus drei α-Einheiten und dem ß2-Mikroglobulin (ß2M) gebildet wird. ß2M bildet nichtkovalente Bindungen mit den α-Einheiten, stabilisiert die MHC-I-Tertiärstruktur, kann abdissoziieren und steht im Äquilibrium-Austausch mit extrazellulär zirkulierendem, löslichen ß2M [148, 149]. Die Tendenz zur Abdissoziation vom MHC-I-Molekül ist abhängig von den Bindungseigenschaften zwischen ß2M und einem gegebenen MHC-I-Molekül. Unter Entzündungsbedingungen werden MHC-I-Moleküle verstärkt exprimiert, so dass abhängig von dem Ausmaß der Entzündung und dem Vorhandensein bestimmter HLA-Moleküle mit einem Anstieg von ß2M im Serum zu rechnen ist. Psoriasis ist mit einem erhöhten ß2M-Serumspiegel assoziiert, und dieser korreliert mit dem „Psoriasis Area Severity Index“ (PASI) [150]. Da ß2M als Impfstoff-Adjuvans zur Aktivierung zytotoxischer, CD8 positiver T-Lymphozyten (CTL) verwendet werden kann [151], ist zu erwarten, dass ein erhöhter ß2M-Serum- oder Interstitiumspiegel die Inflammationsneigung verstärkt und dadurch zu einem Krankheitstrigger bei bestehender Veranlagung wird. Könnte es sein, dass das Bindungsvermögen der kritischen MHC-I Moleküle Cw6, B13, Bw57, B27 für ß2M vermindert ist, so dass es bei Trägern dieser HLA-Moleküle zu einer verstärkten, basalen Abdissoziation von ß2M kommt, und damit eine angeborene Inflammationsbereitschaft vorliegt? 2
Da der weit überwiegende Teil der Menschen mit den kritischen HLA-Genen keine Psoriasis entwickelt, und bis heute vergeblich nach „dem“ Psoriasis-Autoantigen, das die spezifisch psoriatische Entzündung erklärt, gesucht wurde, ist anzunehmen, dass das Auftreten bestimmter MHC-I oder MHC-II-Moleküle und das Auftreten einer Veranlagung zur Psoriasis zwei unabhängige Ereignisse sind, deren gemeinsames Auftreten die Wahrscheinlichkeit für einen Ausbruch der Psoriasis deutlich erhöht. Oftmals ist es das Zusammentreffen von Eigenschaften, das zum Auslöser wird, ohne dass eine der Eigenschaften die andere bedingt. Die folgende Abbildung soll die Situation verdeutlichen:
Abbildung 3: Die Assoziation zwischen Psoriasis und HLA Cw6
Das Rechteck rechts oben zeigt die Schnittmenge zwischen Vorkommen HLA Cw6 und der Veranlagung zur Psoriasis, deren Häufigkeit unbekannt ist. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Psoriasis unter der Voraussetzung HLA Cw6 ist deutlich erhöht und führt zu der bekannten Assoziation. Abkürzung: Pso= Manifeste Psoriasis, weiteres s. Text.
3 Vegetative Innervation, Neurorezeptoren, cAMP
Vegetative Innervation und Neurorezeptoren bilden die Grundlagen, auf denen die in den Kapiteln 4 und 8 vorgestellten Ergebnisse des Reviews aufbauen. Dieses Kapitel soll vorbereitend und zur späteren Bezugnahme den aktuellen Wissensstand rekapitulieren.
3.1 Allgemeine Einführung
Das zentrale