В 64 году восточные владения Селевкидов попали под власть Рима. И с 40-х годов I столетия в Антиохии стало утверждаться христианство. Город становиться центром христианства. Апостол Святой Пётр, прежде чем отправиться в Рим, возглавлял христианскую общину в Антиохии. В Антиохии родился великий религиозный проповедник, будущий Константинопольский патриарх, Иоанн Златоуст. И позднее город не утратила своего высокого религиозного статуса, став центром отдельной патриархии.
Антиохийские патриархи пользовались большим уважением в христианском мире. В состав патриархата входило более десятка митрополий и множество монастырей.
В IV – VII веках Антиохия входила в состав Византийской империи, восточного обломка Древней Римской державы.
Город сильно пострадал от землетрясений 526 и 528 годов. Довершило его разрушение персидское вторжение. Однако при Византийском императоре Юстиане I Великом, правившим в 527 – 565 годах, Антиохия была отстроена в византийском стиле с ипподром, театрами, банями, площадями, украшенными античными статуями, водопроводом, великолепными общественными зданиями и императорским дворцом. С главной улицей, пролегавшей с севера на юг, от ворот Святого Павла до ворот Святого Георгия, украшенной двойной колоннадой и резными портиками. Город обильно снабжался водой через каналы и возведённый акведук.
В Антиохии было построено множество величественных христианских церквей. По приказу императора Константина I Великого был возведён кафедральный собор «Великая церковь».
Город был обнесён двойной крепостной стеной, протяжённостью 12-ть миль, с множеством башен, их было 450, и укреплённых ворот, надёжно защищавших горожан от внешних врагов. Крепостная стена опоясывала не только сам город, но и нависающую городскими кварталами гору. Непреступной твердыней являлась цитадель, возведённая на высоком плато.
Плодородная, хорошо орошаемая ручьями и искусственными каналами земля вокруг города приносила богатые урожаи. Окрестные долины изобиловали садами.
Антиохия имела важное стратегическое значение, защищая византийские провинции Малой Азии от вторжения с юга.
Но мощные крепостные укрепления и большой военный гарнизон не спасли город от вторжения арабов. Воспользовавшись ослаблением империи, арабская армия вторглась на территорию Сирии и в октябре 637 года овладела Антиохией. Ещё ранее, весной 637 года пал Иерусалим. В 641 году арабы взяли Эдессу.
При арабах Антиохия, мусульмане называли город Антакья, превратилась в пограничное захолустье.
Однако первые арабские халифы в некоторой степени миролюбиво относились к христианам, не провоцируя их переход в ислам, при условии полной лояльности. Поэтому там разрослись различные направления христианского учения: марониты, монофизиты, несториане, мелькиты, сторонники Византийского православия, официальной религии империи, признавшие решения Халкидонского церковного собора. Религиозное многообразие сочеталось с большой разнородностью жителей. Город и его округу населяли сирийцы, греки, армяне, евреи.
Господство мусульман длилось более трёх веков. Пока в 969 году полководцы императора Никифора II Фоки, царствовавшего в 963 – 969 годах, таксиарх Михаил Вурца и патрикий и стратопедарх Пётр Евнух отбили Антиохию.
Походы императора Никифора II Фоки были масштабными и успешными. Однако византийцы вели себя крайне жестоко по отношению к местному, в особенности к мусульманскому, населению. Современники называли императора «бледной смертью сарацин».
Византийское вторжение вызвало ответные меры мусульман. Каждое их военное поражение связывалось с изменой местного, прежде всего, христианского населения. Арабы устраивали жестокие погромы. В мае 967 года был зарезан Антиохийский патриарх Христофор I. Ему отрезали голову и бросили в печь, а тело сбросили в реку. Был разорён старейший христианский монастырь Святого Симеона Старшего.
Новое византийское господство было не долгим. Уже в 1071 (1084) году Антиохия вновь оказалась под юридической властью мусульман, теперь уже у турок-сельджуков. После разгрома византийской армии 26 августа 1071 года у города Манцикерта, когда в плен к туркам-сельджукам попал император Роман IV Диоген, правивший в 1067 – 1071 годах. За свою свободу император передал сельджукскому султану ряд византийских земель, в том числе и Антиохию. Но фактически город мусульманам не достался. Императорский совет не утвердил договор. В Антиохии оставался византийский гарнизон.
Дальнейшая судьба Антиохии была связана с военачальником императора Романа IV Диогена – Филартосом Вахамием (Филарет Варажнуни). Он был принявшим греческую веру армянином и имел высокий византийский чин великого доместика схола Востока, то являлся военным правителем всех восточных областей империи.
В 1071 году после отстранения от власти Романа IV Диогена и воцарения Михаила VII Дуки, Филартос не подчинился новому императору. Опираясь на находившиеся в его подчинении войска, состоящие из малоазиатских армян, Филартос укрепился в труднодоступных районах Киликии, отрезанных турками-сельджуками