Четвертый сын императора Александра III, он родился в 1857 г., участвовал в турецкой кампании 1877–1878 гг. и получил за нее орден Святого Георгия VI степени, путешествовал по Востоку, после чего основал Палестинское общество, целью которого было исследование Древней Палестины и оказание помощи русским паломникам в Святую землю.
Он интересовался историей и принимал близкое участие в возведении здания Музея изящных искусств в Москве, будучи председателем Комитета по устройству музея. Душа музея И.В. Цветаев в своей переписке часто упоминает о беседах с великим князем, много способствовавшим становлению музея. Сам Сергей Александрович пожертвовал значительную сумму на зал Парфенона, а после кончины его вдова передала музею некоторые предметы из большой художественной коллекции Сергея Александровича.
В 1891 г. он стал московским генерал-губернатором и стяжал на этом поприще репутацию твердого охранителя самодержавия.
Незадолго до покушения великий князь стал получать анонимные письма с угрозой убить его, если не прекратит преследования революционеров, но он пренебрег опасностью, только перестал выезжать вместе с женой, великой княгиней Елизаветой Федоровной (старшей сестрой жены Николая II).
Она одна из первых оказалась на месте убийства мужа и собрала своими руками окровавленные останки великого князя.
Убийцей был Каляев, террорист, член боевой организации партии социалистов-революционеров, ставившей целью путем убийств достигнуть справедливого социального порядка.
Великого князя Сергея Александровича похоронили в храме-усыпальнице, устроенном в подклете Алексеевской церкви Чудова монастыря, а на месте убийства поставили памятник.
После смерти мужа Елизавета Федоровна посвятила себя благотворительности: она основала Марфо-Мариинскую общину сестер милосердия, приобрела для нее два участка на Большой Ордынке, пригласила архитектора А.В. Щусева и художника М.В. Нестерова для постройки и отделки церкви Покрова Богородицы. Сама Елизавета Федоровна многие годы работала в общине, ухаживая за больными в Москве, пользуясь искренней любовью и уважением.
После захвата власти большевиками великую княгиню несколько раз пытались вывезти за