В начале Второй мировой войны в письме премьеру Чемберлену Вейцман заверил британское правительство в поддержке еврейского населения Палестины и мирового еврейства в целом. Его письмо можно использовать, доказывая, что Вейцман объявил войну Германии от имени всех евреев мира ещё до нападения Германии на Польшу.
В ходе войны Вейцман выступает как нужный воюющим государствам химик. Он принимает участие в работах над высокооктановым горючим и над искусственной резиной.
Вместе с Бен-Гурионом, лидером еврейского рабочего движения в подмандатной Палестине, он начинает пропагандировать идею будущего еврейского государства в США, что впоследствии привело к быстрому признанию Израиля американским правительством. Он также борется за воссоздание еврейских подразделений в составе британской армии, и в итоге ближе к концу войны создаётся Еврейская бригада, принявшая участие в боевых действиях в Италии. Однако уже с 1940 года формируются добровольческие подразделения из евреев Палестины; были сформированы 15 рот, вошедших затем в состав Палестинского полка, воевавшего в Африке. Всего за годы войны в армии Великобритании служили около 27 тысяч еврейских добровольцев. Сын самого Вейцмана, Михаэль, сражавшийся добровольцем в военно-воздушных силах Великобритании, погиб в феврале 1942 года. Боевой опыт бригады пригодился при формировании Армии обороны Израиля.
В Италии бойцы Еврейской бригады впервые встретились с пережившими холокост евреями Европы. Узнав об ужасах холокоста, Вейцман якобы не смог отказать террористической организации евреев против нацистских преступников и всей германской нации в помощи и подготовил яд для отравления водопроводной воды в пяти крупных германских городах, однако теракт не состоялся.
На первом послевоенном Сионистском конгрессе Вейцман, в котором видели ставленника Великобритании, роль которой в том, что не была предотвращена катастрофа европейского еврейства, начинала проясняться, не был переизбран председателем Всемирной сионистской организации. Лидерами еврейского национального движения стали Бен-Гурион и позже Бегин.
Первое время после Второй мировой войны Вейцман представлял сионизм на международной арене. Именно Вейцман добился признания Соединенными Штатами рождения Израиля во время секретной встречи с Гарри Трумэном, который приводили в ярость настойчивые и подчас грубые требования американских еврейских организаций в 1948 году, чтобы США поддержали создание еврейского государства. Старый друг, бывший деловой партнер президента, еврей из Канзас-Сити Эдди Джекобсон уговорил его поговорить с Вейцманом. Та беседа привела непосредственно к признанию Израиля Соединенными Штатами – первой страной, сделавшей это (второй был Советский Союз).
Бен-Гурион попросил Вейцмана стать первым президентом Израиля. Вейцман