Nabyta odpowiedź immunologiczna ma systemy hamujące (mechanizmy kontrolujące). Do najbardziej znanych należy system komórek T regulatorowych, czyli LTreg. Najlepiej opisane są komórki LTreg CD4+ CD25 Foxp3+. Ich rola polega na wyłączaniu lub znaczącym hamowaniu aktywacji LTh.
Oprócz odpowiedzi immunologicznej nabytej, w organizmie funkcjonuje również tzw. odpowiedź immunologiczna wrodzona. Zapewnia ona odpowiedź na uszkodzenie tkanek, czyli zdolność do ich regeneracji i gojenia się od pierwszych dni życia. Gdy zadziała bodziec, czyli uraz lub zakażenie, następuje aktywacja komórek dendrytycznych, fibroblastów, makrofagów, komórek śródbłonka i komórek Langerhansa. Komórki te produkują chemokiny rekrutujące dodatkowe komórki biorące udział w zapaleniu, a także wolne rodniki mające właściwości denaturujące białka, enzymy proteolityczne, głównie metaloproteinazy (które poza degradacją uszkodzonych tkanek przygotowują materiał dla APC), prostaglandyny i leukotrieny.
Rozwój reakcji zapalnej wiąże się z rekrutacją dodatkowych komórek, tj. neutrofili, monocytów oraz komórek bazofilnych, a także limfocytów. Neutrofile wydzielają enzymy proteolityczne, produkują wolne rodniki i inne mediatory zapalenia. Komórki bazofilne poprzez wytwarzanie histaminy i wielu chemokin powodują zwiększone przechodzenie komórek i białek z łożyska naczyniowego do miejsca zapalenia, a także nasilają wytwarzanie granulocytów kwasochłonnych. Rola limfocytów została przedstawiona wyżej. Należy wspomnieć, że w reakcji zapalnej dochodzi także do aktywacji obecnych we krwi białek systemu dopełniacza i wytworzenia w wątrobie tzw. białek ostrej fazy.
Układ dopełniacza (C) stanowi wiele białek, które aktywowane są kaskadowo. Wyróżnia się 3 szlaki aktywacji dopełniacza, które łączą się na etapie aktywacji białka C3.
Drogę klasyczną rozpoczyna kompleks immunologiczny, np. przeciwciało, które przyłączyło się do ściany bakterii. Przez białka C1, C4 i C2 dochodzi do aktywacji białka C3. Jeżeli bakteria jest opłaszczona białkiem wiążącym mannozę (mannose-binding protein, MBP), dochodzi do bezpośredniej aktywacji C3. Białko to produkowane jest głównie w wątrobie. Jego stężenie w surowicy wynosi 100 ng/ml. U ok. 10% ludzi stężenie MBP jest obniżone, co zwykle skutkuje przewlekłymi infekcjami bakteryjnymi.
Działanie podobne do MBP mają fikoliny (ficolins) (m.in. fikoliny F1, F2 i F3). Ich niedobór również skutkuje podatnością na infekcje bakteryjne wywołane zarówno bakteriami Gram-dodatnimi, jak i Gram-ujemnymi, a ryzyko sepsy przy niedoborze F1 wzrasta 10-krotnie.
Trzecia droga aktywacji białek dopełniacza, tzw. droga alternatywna, inicjowana jest przez czynnik B, który doprowadza do aktywacji C3. Dalsze etapy aktywacji dopełniacza, to aktywacja kompleksu atakującego błonę (membrane attack complex, MAC), który składa się z białek i fragmentów C5a, C6, C7, C8 i C9. Niektóre fragmenty białek powstające przy aktywacji układu dopełniacza mają dodatkowe właściwości chemotaktyczne.
Warto wspomnieć, że immunoglobuliny różnych klas wykazują różną zdolność do wiązania dopełniacza, a więc i do jego aktywacji. Na przykład IgA nie aktywuje dopełniacza drogą klasyczną.
Droga klasyczna zależy od czynników zewnętrznych i w zdrowym organizmie nie powinna następować. Fizjologicznie ok. 2% białek dopełniacza ulega degradacji w ciągu godziny. Jeśli zaburzona zostaje równowaga pomiędzy degradacją a syntezą nowych białek, może wystąpić zmniejszenie zdolności organizmu do zwalczania czynników infekcyjnych oraz usuwania np. uszkodzonych komórek i tkanek, manifestujące się określonymi objawami klinicznymi. Jednak nadmierna aktywacja również nie jest korzystna, ponieważ może skutkować uszkodzeniem własnych tkanek. Fizjologicznie proces aktywacji dopełniacza regulowany jest przez silny system nastawiony przede wszystkim na wyhamowanie jego funkcji. Podstawą działania tego systemu jest kompleks receptorów tkankowych chroniących tkanki przed nadmierną aktywacją dopełniacza. Są to CD55 DAF (complement decay-accelerating factor precursor), CD46 (complement regulatory protein) i CD59. Do czynników hamujących aktywację układu dopełniacza należą także 3 białka występujące w surowicy: CFH, CFD i CFI (odpowiednio: complement factor H, D i I). Niedobór białka CFH może skutkować uszkodzeniem śródbłonków: przykładem klinicznym jest zespół hemolityczno-mocznicowy (haemolytic-uraemic syndrome, HUS).
Szlak aktywacji dopełniacza łączy się w wielu punktach ze szlakiem krzepnięcia i fibrynolizy. Następstwem wytworzenia MAC jest aktywacja czynnika XII i TF (droga krzepnięcia), a trombina nasila generację konwertazy C3 układu dopełniacza.
Istotną cechą układu immunologicznego jest jego starzenie się, które przekłada się na określony stan kliniczny. Wyrazem starzenia się układu immunologicznego jest większa zapadalność na choroby infekcyjne, której towarzyszy wzrost śmiertelności. Słabnie również pamięć immunologiczna nabyta po szczepieniach, maleje odpowiedź na nowe szczepienia. Z wiekiem wzrasta ryzyko nowotworzenia oraz gammapatii wynikających z „łagodnych” lub nowotworowych przemian limfocytów B, co skutkuje wieloma patologiami z amyloidozą na czele. Rośnie częstość występowania zapaleń naczyń, przyczyniając się do wzrostu częstości wtórnych glomerulopatii podostrych.
Rozważając rolę układu immunologicznego w patogenezie chorób, należy pamiętać o kilku istotnych cechach. Defekt układu immunologicznego nie ogranicza się do klinicznej manifestacji w jednym narządzie. Zwykle występują objawy uszkodzenia wielu narządów. Choroby immunologiczne rozwijają się długo. Za pomocą badań laboratoryjnych można wykryć serologiczne wykładniki choroby nawet kilka lat przed pojawieniem się objawów klinicznych (np. obecność przeciwciał anty-dsDNA można wykryć 5 lat przed rozpoznaniem choroby).
Rozwój medycyny i pojawienie się nowych metod diagnostycznych pozwoliły na potwierdzenie udziału mechanizmów immunologicznych w patogenezie chorób uznawanych za wrodzone lub metaboliczne. Na przykład badania histopatologiczne wykonane u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek wykazały, że połowa z nich ma współistniejące glomerulopatie zapalne (niezależnie od udziału układu immunologicznego w patogenezie T1D i T2D). Warto przypomnieć badania wykonane 20 lat temu, w których wykazano, że izolowane GBM pobrane z nerki szczura z cukrzycą stymulowały wytwarzanie IL-1 i TNF-α przez mononukleary krwi obwodowej. Efekt ten indukowała frakcja zaawansowanych produktów glikacji białek (advanced glycated end-products, AGE), co związane jest z cukrzycą. Do aktywacji układu dopełniacza, która może modyfikować przebieg choroby, dochodzi także w postaci autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD).
W ostatnich latach wykazano, ze poszczególne składowe układu immunologicznego uczestniczą w czynności prawie wszystkich narządów człowieka oraz w patogenezie wielu chorób nerek, w tym również tych, które uprzednio uznawano za choroby o charakterze wrodzonym lub metabolicznym.
1. Immunologia. Red. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Wyd. 7. PWN Wydawnictwo 2017.
2. Sinico RA, Mezzina N, Trezzi B, i wsp. Immunology of membranous nephropathy: from anima studies to humans. Clin Exp Immunol 2016; 183: 157–65.
3. Arbruckle MR, McClain MT, Rubertone MV i wsp. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. New Eng J Med 2003; 16: 1526–33.
4. Miyta T. Advanced glycation end products and beta-2microglobulin. The story unfolds. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 934–6.
5. Wyczałkowska-Tomasik A, Czarkowska-Pączek B, Zielenkiewicz M i wsp. Inflammatory markers change with age, but do not fall beyond reported normal ranges. Arch Immunol Ther Exp 2016; 64: 249–54.
6.