3.4. Glikopeptydy
3.4.1. Mechanizm działania
Miejscem docelowym działania glikopeptydów są prekursory peptydoglikanu, wykorzystywanego do syntezy ściany komórkowej. Dostępne leki z tej grupy to wankomycyna i teikoplanina.
3.4.2. Znane mechanizmy oporności
Oporność bakterii polega na produkcji prekursorów o małym powinowactwie do glikopeptydów, zatem możliwa jest synteza ściany bakteryjnej przy obecności antybiotyku. Mechanizm ten po raz pierwszy opisano wśród enterokoków (szczepy VRE lub GRE). Geny te zostały później zidentyfikowane także u niektórych MRSA.
Oporność na glikopeptydy podzielono na 4 grupy:
• VanA – obserwowana u Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium; wykazują jednakową oporność na wankomycynę i teikoplaninę;
• VanB – mechanizm warunkuje oporność na wankomycynę;
• VanC – obserwowana u Enterococcus gallinarium i Enterococcus casseliflavus to oporność konstytutywna wobec wankomycyny, bakterie są wrażliwe na teikoplaninę;
• VanD – występuje u niektórych szczepów Staphylococcus haemoliticus, bakterie wykazują wrażliwość na wankomycynę przy oporności na teikoplaninę.
3.4.3. Wskazania
Ciężkie zakażenia gronkowcami i paciorkowcami opornymi na β-laktamy lub uczulenie na nie, m.in. infekcje w obrębie jamy brzusznej wywołane przez metycylinooporne szczepy gronkowca złocistego czy oporne na ampicylinę enterokoki, a także nawrotowe zakażenia protez ściany żołądka. Dodatkowo są to leki z wyboru w zakażeniach Corynebacterium jeikeium oraz Clostridium difficile. Antybiotyki glikopeptydowe mogą być stosowane w profilaktyce zapalenia mięśnia sercowego, u pacjentów uczulonych na antybiotyki β-laktamowe oraz jako jednorazowa dawka profilaktyczna przy większości zabiegów operacyjnych z użyciem protezowania, przy których istnieje duże ryzyko zakażenia gronkowcem złocistym opornym na metycylinę. Teikoplanina jest również antybiotykiem z wyboru w antybiotykoterapii empirycznej lub w II linii w leczeniu rzutów gorączki neutropenicznej spowodowanej złośliwymi chorobami hematologicznymi lub guzami nowotworowymi.
3.4.4. Działania niepożądane
Wankomycyna działa ototoksycznie i nefrotoksycznie. Może też wywoływać nudności, wymioty, trombocytopenię i neutropenię, skórne odczyny alergiczne oraz zespół czerwonego człowieka (zespół czerwonej szyi) spowodowany uwalnianiem histaminy. Antybiotyku tego nie stosuje się u kobiet w ciąży.
Teikoplanina jest mniej nefrotoksyczna i rzadziej wywołuje objawy skórne. Nie należy jej stosować z cyprofloksacyną.
3.5. Polimyksyny
3.5.1. Mechanizm działania
Polimyksyny są antybiotykami należącymi do antybiotyków peptydowych. Składają się z części peptydowej i reszty kwasu tłuszczowego – mają budowę amfifilową. Zostały podzielone na polimyksyny A, B, C, D i E w zależności od sekwencji aminokwasów części peptydowej. W leczeniu stosuje się polimyksyny B i E. Przedstawicielem polimyksyn E jest kolistyna.
Antybiotyki łatwo wnikają do komórek bakteryjnych i łączą się z fosfolipidami błony komórkowej, zaburzając jej strukturę. Prowadzi to do zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej i zniszczenia komórki.
3.5.2. Znane mechanizmy oporności
Oporność pojawia się rzadko. Bakterie oporne charakteryzują się modyfikacją grup fosforanowych lipopolisacharydów poprzez podstawienie etanoloaminą lub aminoarabinozą. Bakterie naturalnie oporne (Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia) mają podstawione wszystkie lipidy fosforanowe etanoloaminą lub aminoarabinozą.
3.5.3. Wskazania
Polimyksyny są skuteczne przeciwko bakteriom Gram-ujemnym (łącznie z Pseudomonas aeruginosa i przecinkowcami). Większość bakterii Gram-dodatnich i beztlenowych oraz grzybów wykazuje jedynie niewielką wrażliwość na tę grupę antybiotyków.
3.5.4. Działania niepożądane
Do możliwych działań niepożądanych należą zaburzenia ze strony układu nerwowego (przemijające parestezje twarzy, zawroty głowy, zaburzenia mowy i widzenia, splątanie) oraz oddechowego (bezdech), a także zaburzenia czynności nerek i alergiczne wysypki skórne.
3.6. Lipopeptydy
3.6.1. Mechanizm działania
Przedstawicielem tej grupy leków jest daptomycyna, która wiąże się w obecności jonów wapnia z błonami bakteryjnymi (w fazie wzrostu komórek i w fazie stacjonarnej) i hamuje syntezę białek, DNA i RNA. Podobnie jak glikopeptydy daptomycyna działa wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie.
4
Zasady racjonalnej antybiotykoterapii
Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat
Już w 1945 r. odkrywca penicyliny Aleksander Fleming zauważył: „Nietrudno sprawić, by w warunkach laboratoryjnych bakterie stały się oporne na penicylinę, wystarczy poddać je działaniu leku w stężeniu niewystarczającym do ich zabicia, i to samo może zdarzyć się w organizmie człowieka …”. Obecnie wskutek powszechnego stosowania antybiotyków w medycynie i w wielu innych obszarach, m.in. w rolnictwie i weterynarii, oporność drobnoustrojów na leki przeciwbakteryjne w większości krajów świata, w tym w Polsce, osiągnęła katastrofalne rozmiary [tab. 4.1], co cofa ludzi do ery przedantybiotykowej, pozbawiając medycynę skutecznych narzędzi w terapii zakażeń. Oporność drobnoustrojów jest bardzo ważnym, ale nie jedynym efektem nadużywania antybiotyków. Co najmniej tak samo groźne jest stałe i postępujące uszkodzenie mikrobiomu człowieka. Badania ostatnich lat wskazują, że we wszystkich procesach immunologicznych i metabolicznych zachodzących w organizmie ludzkim bardzo istotną rolę odgrywa mikroflora fizjologiczna, a jej zaburzenia stwierdza się w wielu chorobach uznawanych za tzw. plagi społeczeństw wysokorozwiniętych (m.in. w chorobie Leśniowskiego-Crohna, otyłości, cukrzycy, chorobach alergicznych czy raku jelita grubego). Wykazano, że stosowanie antybiotyków zwiększa ryzyko wystąpienia wielu z tych schorzeń.
Tabela 4.1.
Oporność bakterii Gram-ujemnych* pochodzących z zakażeń inwazyjnych (izolowanych z krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego) w Polsce w 2015 r.
* W tym samym czasie oporność bakterii Gram-dodatnich kształtowała się następująco: 24% szczepów Streptococcus pneumoniae było niewrażliwych na penicylinę i 31% było niewrażliwych na makrolidy, natomiast 20% wykazywało brak wrażliwości równocześnie na obie te grupy antybiotyków; odsetek szczepów Staphyloccocus aureus opornych na metycylinę (MRSA) wynosił 16%, a Enterococcus faecium opornych na wankomycynę (VRE) – 18%.
„–” oznacza brak aktywności danej grupy leków wobec drobnoustroju.
1 Mimo niskiego globalnego odsetka szczepów opornych na karbapenemy w 2013 r. w Polsce obserwuje się w ostatnich latach dramatyczny wzrost częstości izolacji pałeczek z rodzaju Klebsiella opornych na karbapenemy (głównie wytwarzających karbapenemazę New Delhi, tzw. NDM, a także inne typy enzymów rozkładających tę grupę antybiotyków).
2 Dotyczy łącznej oporności na następujące