Sobór ten dotyczył dwóch spraw: potępienia tak zwanych Trzech Rozdziałów oraz potępienia orygenizmu342. Potępienie Trzech Rozdziałów stanowiło element usiłowań Justyniana, aby doprowadzić do pojednania ortodoksów z monofizytami, ponieważ były to pisma trzech biskupów, którym monofizyci byli szczególnie nieprzychylni: Teodoreta z Cyru, Ibasa z Edessy i Teodora z Mopsuestii, który zmarł w 428 roku. Uważano, że Teodor zainspirował Nestoriusza, patriarchę Konstantynopola (428–431). W swoim nauczaniu o Chrystusie kładł on nacisk na odrębną integralność jego dwóch natur, boskiej i ludzkiej, a szczególnie stanowczo sprzeciwiał się (lub przynamniej miał co do tego poważne zastrzeżenia) określaniu Dziewicy Maryi mianem Theotokos (Matki Bożej). Wywołał tym gniew Cyryla z Aleksandrii, który doprowadził do potępienia Nestoriusza na III soborze powszechnym, w Efezie w 431 roku, Teodoreta i Ibasa potępiono na „soborze zbójeckim” w Efezie w 449 roku, ale przywrócono do łask dwa lata później na soborze chalcedońskim. Na Zachodzie mocno sprzeciwiano się potępieniu Trzech Rozdziałów, sądzono bowiem, że jest to ingerencja w postanowienia soboru chalcedońskiego, czyli soboru papieża Leona. Papież Wigiliusz został zmuszony do uczestnictwa w soborze zwołanym przez Justyniana w Konstantynopolu, gdzie trzymano go w areszcie domowym dopóty, dopóki nie zaakceptował potępienia Trzech Rozdziałów. Od jego następców także wymagano aprobaty dla potępienia, chociaż papież Grzegorz Wielki zawsze mówił tylko o „czterech soborach”. Inni przedstawiciele Zachodu nie ulegali jednak naciskom tak łatwo: papież został ekskomunikowany przez biskupów w Afryce Północnej i północnej Italii, zaś schizma między Rzymem a Akwileją trwała aż do 700 roku.
Potępienie orygenizmu często postrzegane jest jako przeciwwaga dla potępienia Trzech Rozdziałów, nie ma jednak powodów, aby się z tym zgodzić. Orygenizm nie miał nic wspólnego z monofizytyzmem: jego potępienie związane jest w istocie z atakiem Justyniana na pogański neoplatonizm, ponieważ uważano, że Orygenes i jego zwolennicy wiele idei zaczerpnęli z platonizmu. Orygenes był uczniem Ammoniusza Sakkasa, który był też nauczycielem Plotyna. To dlatego Justynian mógł liczyć, że potępienie orygenizmu spotka się z entuzjastyczną reakcją większości chrześcijan, mimo iż idee Orygenesa wciąż cieszyły się popularnością wśród niektórych przychylniejszych rozważaniom rozumowym mnichów.
Żadna z tych prób pogodzenia chrześcijan żyjących w granicach cesarstwa się nie powiodła. Do czasu zwołania V soboru powszechnego od schizmy nie było już odwrotu. Jedenaście lat wcześniej, w 542 roku, Teodozjusz, wypędzony monofizycki patriarcha Aleksandrii, potajemnie wyświęcił w Konstantynopolu Jakuba Baradeusza na biskupa Edessy. Jakub był odpowiedzialny za Ghassanidów, lud arabski sprzymierzony z cesarzem. Po swoim wyświęceniu zajął się wyświęcaniem biskupów dla monofizyckich kongregacji na Wschodzie, przez co stworzył hierarchię porównywalną do hierarchii ortodoksyjnego Kościoła cesarstwa. Wysiłki władców w celu zlikwidowania tego konkurencyjnego Kościoła przez prześladowania nie przyniosły skutku.
Z tego powodu zdawało się, że polityka religijna Justyniana odniosła porażkę na całej linii. Byłoby to prawdą, gdyby jego działania interpretowano po prostu jako próby zakończenia schizmy w Kościele, zwłaszcza na Wschodzie. Jednakże można na nie spojrzeć z innej perspektywy: cesarz chciał odcisnąć swoje piętno na Kościele ortodoksyjnym. Z tego punktu widzenia naprawdę odniósł sukces. Recepcja soboru chalcedońskiego przebiegała w VI wieku po torze wyznaczonym przez Justyniana: na Wschodzie chrystologię soborową interpretowano odtąd w świetle chalcedonizmu Cyrylowego i zaakceptowano teopaschistyczne rozumienie Wcielenia, co miało konsekwencje nie tylko teologiczne. W IX wieku hymn Jednorodzony Syn, przypisywany Justynianowi, był już nieodzowną częścią liturgii eucharystycznej. Bez względu na to, czy Justynian rzeczywiście był jego autorem, teopaschistyczna teologia zawarta w hymnie z pewnością pochodzi od niego („byłeś ukrzyżowany, Boski Chrystusie… jako Jeden z Trójcy Świętej”). Wątek teopaschistyczny, wraz z rozwojem angelologii i mariologii, znalazł też wyraz w przeżywającej rozkwit tradycji ikonograficznej Kościoła wschodniego.
Wydaje się zatem, że odpowiedź na postawione wyżej pytanie, czy rządy Justyniana należy interpretować w kategoriach wielkiego projektu, jest negatywna, aczkolwiek w pierwszej dekadzie samodzielnego panowania Justynian mógł żywić takie przekonanie. Gdy jednak rozważymy drugie pytanie – czy Justynian dysponował środkami do realizacji wielkiego projektu – to nawet gdyby wszystkie elementy (reforma prawna, rekonkwista, odbudowa i propagowanie ortodoksji) pasowały do siebie tak dobrze, jak to się często utrzymuje, to na przeszkodzie urzeczywistnieniu wielkiego projektu stanęłyby inne czynniki związane z panowaniem Justyniana.
Wrogowie Justyniana i inne ciosy
Jedną z przeszkód na drodze do realizacji jakiegokolwiek wielkiego projektu byli Persowie, odwieczni wrogowie Imperium Rzymskiego. Za czasów panowania Anastazjusza, po okresie pokoju w 2. połowie V wieku, znów wybuchła wojna, w następstwie której, niedługo po 505 roku, wybudowano twierdzę w Darze. Dwadzieścia lat później ponownie doszło do wojny pomiędzy Cesarstwem Rzymskim a Persją, której jedną z przyczyn była podjęta przez Justyniana decyzja wzmocnienia tejże twierdzy. Pierwsze walki toczyły się w Egrisi (Lazyce), ważnej dla Rzymian strefie buforowej, chroniącej ich zarówno przed barbarzyńcami z północnego Kaukazu, jak i przed najazdami Persów od strony Iberii. Wtedy to, po wygranej przez siebie bitwie, jeden z perskich generałów, Narses, przeszedł na stronę Rzymian. Główna część pierwszej wojny Justyniana przeciwko Persom miała jednak miejsce w Mezopotamii i to właśnie tam wysoką pozycję zyskał inny generał Justyniana – Belizariusz. Rzymianie utrzymali swój stan posiadania, a wojnę zakończył traktat o „wiecznym pokoju”, wynegocjowany z Chosroesem I (513–579), który został szachem po śmierci ojca 13 września 531 roku. Pokój z Persami umożliwił Justynianowi wszczęcie w latach trzydziestych kampanii w Afryce Północnej i Italii.
Chosroes panował blisko pół wieku, a w perskiej historiografii opisywano go jako największego z szachów z dynastii Sasanidów343. „Wieczny pokój”, wynegocjowany na początku rządów Chosroesa, nie był jednak typowym przykładem jego relacji z zachodnim sąsiadem. W 540 roku spór pomiędzy dwoma chrześcijańskimi, arabskimi królestwami – wyznającymi nestorianizm Lachmidami, prowadzącymi