• определенное число генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется вследствие метилирования (p16, p14, RB1, LKB, ER, VHL DAP, MGMT, CDI и другие);
• в настоящее время существуют эффективные методы, позволяющие проводить анализ метилирования ДНК (правда, эти методы пока применяются только в США и Европе).
В качестве примера: выявление метилирования гена p16 в гиперплазированном эпителии бронхолегочной системы может свидетельствовать о возникновении рака легких за 3–5 лет до клинических проявлений.
Регулировать экспрессию генов можно также за счет метилирования гистонов. Под гистонами понимают класс ядерных белков, участвующих в упаковке нитей ДНК в ядре клетки, а также в эпигенетической регуляции транскрипции, репликации и репарации. Гистоны присутствуют в огромных количествах, на одну клетку приходится около 60 миллионов гистонов. При присоединении метильной метки к гистонам они изменяют активность близлежащих генов. Причем гены могут быть полностью выключены или частично приглушены. Если метильная метка будет удалена, то гены вновь будут активированы. Метилирование является всего лишь одной из форм модификации гистонов, оказывающей влияние на регулирование экспрессии генов. Другими формами являются ацетилирование (замещение атомов водорода остатком уксусной кислоты CH3CO – ацетильной группой), фосфорилирование (замещение атома в молекуле на остаток фосфорной или другой фосфорсодержащей кислоты или их производного), АТФ-рибозилирование, сумоилирование (модификация белка, заключающаяся в ковалентном связывании эпсилоаминогруппы лизина с белком SUMO), убиквитинирование (процесс присоединения к белку «цепочки» молекул убиквитина). Однако метилирование гистонов играет более значимую роль в регулировании активности генов, тогда как остальные модификации, хотя и оказывают определенное влияние на активность генов, выполняют скорее моделирующую функцию.
Вообще говоря, вопросами изменения экспрессии генов, вызванных механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК, занимается молодая наука, называемая эпигенетикой. В рамках этой науки исследуются вопросы влияния факторов окружающей среды – таких, как экология, физическая активность, питание и т. п., – на изменение активности генов. Например, было установлено, что распространенные генетические дефекты можно устранить, применяя обычные витамины. Доктор Николас Марини из Калифорнийского университета выявил некоторые генные вариации, влияющие на важный для метилирования фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР). Им было выявлено пять типов дефектных генных мутаций. Как известно, гены содержат инструкции для формирования белков (ферментов), и при генных мутациях эти инструкции будут образовывать дефектные ферменты с измененными функциями. Доктору Марини удалось восстановить нормальные функции фермента МТГФР при четырех из пяти генных мутаций, только давая пациентам критически важные для этого фермента дополнительные фолиаты.
Таким