Альфонсо V (1416–1458 гг.) приложил немало усилий для того, чтобы корсары и пираты нанесли как можно больший ущерб торговле мусульман. Команды мальтийских кораблей включали в себя авантюристов из самых разных стран мира. Страсть к пиратству среди местного населения оказалась столь сильной, что фермы на острове буквально обезлюдели: все взрослое население промышляло пиратством. Чтобы как-то поправить положение с продовольствием, король в 1449 г. наложил запрет на морской разбой, кроме случаев, когда для таких действий имелась специальная лицензия. Запрет действовал до 1494 г.
Вместе с тем прежние корсары, не получившие лицензии после введения запрета, продолжали морские грабежи, действуя уже как пираты. Например, корсар Мишель де Мальта продолжал грабить торговые суда у берегов Кипра, Крита и Родоса.
«Золотой век» мальтийского пиратства наступил тогда, когда в 1522 г. на остров пришли рыцари-госпитальеры. Они поначалу сконцентрировали свои усилия на чисто военных экспедициях, но в дальнейшем, нуждаясь в средствах, перестали делать различие между мусульманскими и христианскими судами и грабили всех подряд.
Госпитальеры, которые теперь назывались орденом мальтийских рыцарей, платили каждый год своему сюзерену чисто символическую арендную плату. Многие европейские руководители признали Великого магистра ордена суверенным правителем Мальты. Как и в родосский период своего существования, мальтийские рыцари занимались морским промыслом и держали военный флот. Орден участвовал в ряде войн, которые вели христианские государства против мусульман. Между сражениями флот отправлялся в два-три похода. Рыцари плыли на Восток, в Эгейское море, или на юг, совершая набеги на Египет и берберийское (варварийское) побережье, страны северного побережья Африки. Помимо солдат и матросов, служивших за жалование, на каждой галере находилось около 30 рыцарей. Каждый кавалер был обязан принять участие, по меньшей мере, в четырех шестимесячных походах. После них большинство рыцарей перебиралось в Европу, в конвенты ордена (что-то вроде казарм), а некоторые оставались и становились профессиональными капитанами-корсарами или пиратами.
Несмотря на то, что рыцари категорически отказывались называть свои действия пиратством, их жертвы считали иначе. Венецианский посол заявил в 1588 г., что мальтийцы – это «корсары с крестами на груди». B отличие от флибустьеров (разновидность пиратов), рыцари не делили добычу на доли. Трофеи и выкупы за пленников, добытые мальтийцами, шли в казну ордена. B 1545 г. Великий магистр наказал Синьорино Гаттинаро за попытку сокрытия добычи. B то же время глава ордена находил способы материального