Изучив все материалы, И. И. Неплюев выбрал третье место для строительства Оренбурга – недалеко от впадения в Яик реки Сакмары, где находилась основанная И. К. Кириловым Бёрдская крепость. Здесь имелось больше леса и было значительно ближе к российским хлебным уездам. Окончательное решение И. И. Неплюев принял на офицерском совете в Орской крепости 23 июля 1742 года.
Строительство Оренбурга. 15 октября 1742 года проект И. И. Неплюева был утвержден императрицей Елизаветой – дочерью Петра Великого. Весной следующего года к месту строительства отправилась команда во главе с генерал-майором фон Штокманом. 19 апреля (30 по новому стилю) 1743 года Оренбург был заложен окончательно там, где сейчас находится его исторический центр. Церемония была торжественной, сопровождалась молебном и пушечною пальбою.
К строительным работам приступили не откладывая. В распоряжение команды были переданы в основном инородцы: тептяри (крестьяне, убежавшие в «башкиры» из Поволжья, в большинстве своем татары), вотяки (удмурты) и черемисы (марийцы). В качестве рабочей силы служили также солдаты и казаки. Работы велись быстро. К началу зимы для солдат успели построить теплые казармы, офицерам и чиновникам – дома (некоторые из них носили временный характер). И. И. Неплюев в Оренбург приехал в начале августа и до ноября подобно своим подчиненным жил в палатке, а затем в землянке – в собственный дом он вошел в то же время, что и остальные.
Оренбургская крепость строилась с небольшими отклонениями от намеченного плана. Для обеспечения лучшей обороноспособности западная стена была отодвинута от склона, чтобы подступы к городу хорошо простреливались. Восточную стену передвинули ради симметрии. В результате крепость из круглой – какой она намечалась по плану – превратилась в овальную. Крепостные сооружения состояли из рва глубиной 12 футов (3 метра 65 см) и шириной 35 футов (более 10 метров), а также вала, обложенного камнем, с десятью бастионами и двумя полубастионами – с южной стороны – там, где крутой берег Яика сам по себе представлял серьезное препятствие. Здесь возводились только легкие земляные укрепления. В город вели четверо ворот. В юго-западной части находились Яицкие ворота (в народе прозванные Водяными), в западной – Сакмарские (впоследствии Чернореченские), на севере – Самарские (позднее переименованные в Бёрдские, а затем Сакмарские), с восточной – Орские. Все они были сделаны из камня и имели сводчатую форму.
Город строился согласно регулярному плану. Кварталы, расположенные вдоль главных осевых улиц – Губернской (ныне Советской) и Штабской (ныне Ленинской), предназначались для казенных зданий, домов чиновников, офицеров и казачьей старшины. Казаки селились в основном к востоку от Губернской улицы, солдатам, у которых были свои дома, отводилась западная сторона города, туда же поселялись