Во все время существования Воронежской епархии, не оставлял свою паству первый предстоятель – свт. Митрофан. Чудеса, совершавшиеся у мощей свт. Митрофана, особенно преумножились в 1820-е гг. По многократным донесениям архиепископа Антония II (1826–1846) в Св. Синод, состоялось торжественное прославление воронежского святителя в лике святых. Память свт. Митрофану была установлена три раза в году: 23 ноября в день преставления, 7 августа в день обретения мощей и 23 июня вместе с Собором Владимирских святых. На службе 23 ноября было положено возглашать память Петру I, в соответствии с указанием самого Митрофана, данном им уже после кончины в сонном видении. На службе 7 августа стали употреблять крест и потир и Евангелие времен самого Митрофана. В 1836 г. при соборе, где покоились мощи свт. Митрофана, был учрежден Благовещенский монастырь.
В 1861 г., при архиепископе Иосифе II, в епархии состоялось торжественное открытие мощей свт. Тихона (Соколова). Бывший Воронежский епископ был прославлен как общероссийский святой Русской Православной Церкви, а небольшой провинциальный Задонск превратился во второй духовный центр епархии.
После революции Воронежская епархия разделила судьбу всей Русской Церкви: ее храмы закрывались, уничтожались, святыни изымались, а священнослужители подвергались репрессиям. В 1920 г. архиепископ Воронежский сщмч. Тихон (Никаноров) был убит безбожниками.
В 1920-х гг. епархия утратила свою главную святыню. Были вскрыты мощи свт. Митрофана и отправлены в краеведческий музей Воронежа. Рассказывали, что при этом был поражен недугом один из безбожников, посмевший растоптать икону свт. Митрофана.
В 1923 г. Патриарх Тихон вверил управление Воронежской епархией викариному епископу Острогожскому Владимиру (Шимковичу). Архиепископ Владимир стал верным помощником Патриарху Тихону в Воронеже и борцом с обновленчеством. В 1925 г. патриарший Местоблюститель митрополит Петр возвел 84-летнего архиепископа Владимира в сан митрополита, а в помощь ему назначил епископа Петра (Зверева). В следующем, 1926 г., митрополит Владимир скончался. Его отпевал епископ Петр. Митрополита провожал весь Воронеж. Горожане, собравшиеся на погребение, единодушно пожелали, чтобы Воронежскую кафедру возглавил епископ Петр. Служение епископа Петра (Зверева) стало большим утешением для епархии в это трудное время. При нем в лоно православия стали возвращаться захваченные обновленцами храмы. Богослужения епископ совершал неспешно, по афонскому чину, на них всегда собиралось очень много народу. Когда против владыки начались провокации, рабочие сами составили ему круглосуточную охрану. Возрастающий авторитет епископа стал тревожить местные власти. Сам Петр (Зверев) понимал, что ему вряд ли удастся избежать ареста. То же самое передавал ему и старец Нектарий Оптинский, к которому архиепископ обращался за советами. В 1927 г. последовал арест владыки. Вместе с архиепископом были арестованы близкие ему люди, большей частью рабочие, а также архимандрит Иннокентий (Беда), неизменный спутник