Новохеттская династия немедленно возобновила походы в Сирию, что привело ее к ожесточенному противоборству с верхнемесопотамской хурритской державой Митанни. На исходе XV в. до н. э. эта борьба, в сочетании с нашествиями других соседей, ввергла Хеттское царство в небывалую катастрофу и фактически свела его территорию к части бассейна верхнего и среднего Галиса. Государство стояло на краю гибели. Однако в начале XIV в. до н. э. в Хатти приходит к власти узурпатор Суппилулиума I (ок.1380–1335 гг. до н. э.) – блестящий политик и полководец, один из крупнейших исторических деятелей Ближнего Востока, чье долгое правление стало важной вехой в жизни Передней Азии. Зарекомендовав себя как победоносный воин еще до воцарения, он смог полностью восстановить силы Хеттского царства, покорить почти всю Малую Азию (от Эгейского моря до Понтийских гор) и в итоге трех больших войн победить Митанни и Египет, завоевав все Восточное Средиземноморье вплоть до южных рубежей Палестины; египетские войска были разбиты им, а в Митанни он смог посадить царем своего ставленника. В Сирии он основал удельные хеттские царства с центрами в Каркемише и Халпе, посадив править ими своих сыновей. Вавилония и Ахейская держава (Микенская Греция) считали необходимым поддерживать дружбу с Суппилулиумой.
Все эти успехи, однако, грозили хеттам роковыми последствиями. Государственные таланты Суппилулиумы поставили под власть хеттов огромные пространства, контроль над которыми намного превышал естественные возможности Хеттского царства. Поэтому существование державы, созданной Суппилулиумой, его преемникам приходилось поддерживать почти непрестанными походами против мятежных окраин и готовых посягнуть на владения Хатти других великих держав. Эти войны медленно, но верно истощали силы царства. Мурсили II (ок. 1335–1305 гг. до н. э.), доблестный воин и великодушный правитель, еще смог сохранять наследство отца в полном объеме. Разгромив восставшую было западную Малую Азию и войдя в Апасу (будущий Эфес) на Эгейском море, он затем довел до благополучного конца начатую при его отце войну с Египтом, заключив выгодный для хеттов мир с фараоном Хоремхебом. На востоке он успешно отбросил Ассирию, претендовавшую на захват Митанни. Вторую половину XIV в. до н. э. можно считать апогеем хеттского могущества.
При преемниках Мурсили, однако, ситуация стала стремительно меняться к худшему. Во-первых, воинственный фараон Сети I начал широкомасштабное контрнаступление в Сирии и Палестине, продолженное затем Рамсесом П. В целом оно оказалось для египтян достаточно успешным, несмотря на поражение Рамсеса II в битве при Кадеше (1286 г. до н. э.):