Auf den Mord an „Mursili I.“ folgten innerdynastische Auseinandersetzungen. Erst König „Telipinu“ gelang es Jahrzehnte später, wieder Stärke zu demonstrieren. Er berief in Hattusa eine Ratsversammlung ein und verkündete eine Reihe von Reformen. Diese hatten vor allem das Ziel, das Königshaus vor weiteren Morden zu schützen, eine Thronfolgeregelung festzulegen und die Einigkeit an der Spitze des Staates zu fördern.
Einem Gremium, dem so genannten „panku“, wurde eine wichtige Rolle übertragen. Es sollte bei Bluttaten innerhalb des Königshauses die Bestrafung der Schuldigen veranlassen, nicht aber Rache an deren Familien und „ihren“ Häusern, also Verwandten, nehmen. Außerdem sollte es auch an der Rechtsprechung über die verschiedenen Würdenträger beteiligt sein.
Neben diesen Maßnahmen zum Schutze des Königtums wurde auch die Versorgung der Städte mit Wasser und Getreide neu geregelt. Betrug bei der Ablieferung der Ernte sollte mit dem Tode geahndet werden. Zur Vermeidung einer Zersplitterung von Familienbesitz wurde untersagt, Erben vorzeitig ihre Anteile auszuhändigen. Bei einer Bluttat konnte das Familienoberhaupt des Opfers darüber entscheiden, ob der Schuldige mit dem Tode bestraft werden sollte oder nur Ersatz zu leisten hatte.
Mit König „Telipinu“ beginnt das so genannte „Mittlere Reich“. Häufig bezeugt sind jetzt Landschenkungen an Würdenträger, die durch Formulierungen wie diese geschützt werden sollten: „Die Worte des Tabarna, des Großkönigs, sind von Eisen. Sie sind nicht zu verwerfen, nicht zu zerbrechen. Wer sie vertauscht, dem wird man sein Haupt abschlagen.“
So steht es in Keilschrift auf archäologischen Fundstücken.
In einer Zeit innerdynastischer Auseinandersetzungen sollten die jeweiligen Nutznießer der Schenkungen sicher enger an das Königshaus gebunden werden. Diese Kämpfe um die Macht trugen dazu bei, dass die hethitischen Herrscher die Kontrolle über die Gebiete südlich des Taurus wieder verloren. Erst „Tuthalija I.“ scheint die großkönigliche Macht wieder unumschränkt hergestellt zu haben. Dennoch blieb seine Herrschaft im Wesentlichen auf Anatolien beschränkt. Das Obermesopotamische „Mitanni-Reich“ übte weiterhin die Kontrolle über das nördliche Syrien aus, und die Pharaonen der 18. Dynastie vermochten ihren Einfluss zumindest bis Mittelsyrien zu erhalten.
Erst unter der Herrschaft von „Suppiluliuma I.“ vollzogen sich Veränderungen, die das zuvor auf Anatolien beschränkte hethitische Reich zu einem Imperium werden ließen, zu dem auch Teile Syriens und Mesopotamiens gehörten. Diese neue Phase, auch „Neues Reich“ genannt, wurde durch einen Feldzug des Königs im Gebiet des oberen Euphrat eingeleitet. „Suppiluliuma“ stieß auf keinen nennenswerten Widerstand. Der König von Ugarit, „Niqmadu II.“ stellte sich sogleich unter seinen Schutz. Wichtige Hafenstädte kamen unter hethitische Kontrolle.
Das Heer drang weiter nach Süden vor, besiegte das Land „Nija“ am Orontes, plünderte die Stadt „Qatna“, vermied aber einen Angriff auf die Stadt „Kadesch“, die unter ägyptischer Oberhoheit stand. Der Fürst von Kadesch war aber so unvorsichtig die schützenden Mauern seiner Stadt zu verlassen. In einer offenen Feldschlacht wurde er von den Hethitern besiegt und gefangen genommen. Sein Sohn „Aitaggama“ bestieg daraufhin den Thron von Kadesch.
Durch die erfolgreichen militärischen Aktionen in Syrien war aus dem hethitischen Staat ein Großreich entstanden, das sich mit dem der ägyptischen Pharaonen und dem der Könige von Assur und Babylons auf eine Stufe stellen konnte.
Nach dem frühen Tode des Pharaos „Tutanchamun“ war in Ägypten ein Machtkampf ausgebrochen. Die junge Witwe des Pharao bat den Hethiterkönig „Suppiluliuma I.“ brieflich um die Entsendung eines seiner Söhne, den sie heiraten wolle, um nicht einen „Diener“ als Gatten nehmen zu müssen. Eine ungeheure, von einer Ägypterin königlichen Geblüts nie zuvor geäußerte Werbung um einen ausländischen Bräutigam. Auch der Hethiter-König war von dieser Hochzeits-Werbung überrascht. Er bat um eine erneute Bestätigung und schickte schließlich einen seiner Söhne nach Memphis.
Kostbare Zeit war verstrichen. Die Feinde der Pharaonen-Witwe hatten sich formiert. Der Prinz starb auf der Reise an den Nil unter ungeklärten Umständen. Das nahm „Suppiluliuma I.“ zum Anlass, dem neuen Pharao „Eje“ den Krieg zu erklären. Auch wenn es nicht sofort zu direkten Auseinandersetzungen kam, so herrschte doch fortan Feindschaft zwischen diesen beiden Mächten. Die letzten Jahre seiner Regierung verbrachte „Suppiluliuma I.“ damit, die Position des Königshauses in Anatolien zu verteidigen und zu stärken. Vor allem die stets unruhigen „Kaskäer“ im Norden des Reiches hatten die längere Abwesenheit des Großkönigs in Syrien genutzt, um Überfälle auf hethitisches Gebiet zu unternehmen. Aber auch ein ganz anderes Problem machte dem Großkönig zu schaffen: Eine Epidemie, vermutlich die Beulenpest, war aus Syrien eingeschleppt worden und forderte auch im Königshaus zahlreiche Opfer. Die Seuche wurde von den Untertanen als göttliche Strafe dafür verstanden, dass „Suppiluliuma I.“ bei seinem Weg auf den Thron sehr skrupellos vorgegangen war. Aus Rache hätten die Götter nicht nur den König sterben lassen, sondern auch seinen Sohn und kurzzeitigen Nachfolger „Arnuwanda II.“.
Vor allem dem Gouverneur der wichtigen „Unteren Länder“, „Hannutti“, sowie dem Fürsten „Pijasili von Karkamis“ dürfte es zu verdanken gewesen sein, dass das hethitische Reich nicht schon damals den Angriffen der Nachbarn zum Opfer fiel. Zumal Arnuwandas Nachfolger „Mursili“ noch jung war und wenig Erfahrung besaß. Doch der junge König lernte schnell, vergaß nicht den Göttern zu opfern und schlug lokale Aufstände rasch und blutig nieder. Seine zwei Jahrzehnte währende Herrschaft konsolidierte das Reich der Hethiter wieder. Prinz „Muwattalli“ konnte ohne größere Schwierigkeiten die Nachfolge seines Vaters „Mursili“ antreten. Auf den Wänden der ägyptischen Tempel in Abydos, Luxor und Abu Simbel sind noch heute Reliefs zu sehen, die eine der berühmtesten Schlachten des orientalischen Altertums zeigen. Sie werden von hieroglyphischen Texten begleitet, die einen großen Sieg des Pharaos „Ramses II.“ über den Hethiterkönig „Muwattalli“ feiern: Die Schlacht von Kadesch. Trotz eines möglicherweise sehr tapferen Einsatzes des Pharaos waren die Hethiter jedoch nach dem Kampf im Vorteil und damit die eigentlichen Sieger. Das zwischen Hethitern und Ägyptern umstrittene mittelsyrische „Amurru“ gelangte jedenfalls wieder unter hethitische Kontrolle.
War Ägyptens Vordringen in das hethitisch beherrschte Syrien nach der Schlacht von Kadesch zurück gewiesen worden, so gestaltete sich die Situation an der Euphrat-Grenze weniger günstig. Die Assyrer hatten ihren Einfluss in Obermesopotamien ausgeweitet und provozierten damit ganz offen König Muwattalli. Dem Reich der Hethiter schien niemals eine längere Periode des Friedens vergönnt gewesen zu sein.
Vielleicht haben die Expansionsgelüste des assyrischen Reiches dazu geführt, dass „Hattusili III.“, der Enkel von „Muwattalli“, sich nun veranlasst sah, den Ausgleich und einen Frieden mit Ägypten anzustreben. Dort regierte immer noch Pharao „Ramses II.“. Nun schien es an der Zeit, den seit der Regierung „Suppiluliumas I. „bestehenden latenten Kriegszustand mit Ägypten zu beenden. Der Abschluss des berühmten Staatsvertrages wurde von einer in babylonischassyrischer Sprache geführten Korrespondenz begleitet, in der beide Seiten ihre Genugtuung über das „brüderliche“ Verhältnis zueinander zum Ausdruck brachten und die aus diesem Anlass fälligen gegenseitigen Geschenke absprachen. Dies ist der erste internationale Friedensvertrag, der in seinem Wortlaut bekannt ist. Er stellt die Absicht heraus, die frühere Freundschaft zwischen Ägypten und dem hethitischen Reich wieder aufzunehmen und Frieden und Bruderschaft zwischen ihren Königen „auf ewig“ festzuschreiben.
Er enthält schließlich ein Nichtangriffsversprechen, die Zusage gegenseitiger Unterstützung gegen äußere und innere Feinde und eine Garantie des Pharaos für die Thronfolge des Sohnes „Hattusilis III.“. Weiterhin wird die Auslieferung sowohl hochrangiger als auch einfacher ägyptischer wie hethitischer Gefangener vereinbart, sowie deren Amnestie. Der Vertrag schließt mit einer Liste der Schwurgötter und der Segnung dessen, der den Vertrag einhält, sowie der Verfluchung des Partners, der sich einer Verletzung des Vertrages schuldig macht. Als Krönung dieses Friedensvertrages durfte der Pharao, längst kein junger Mann mehr, auch noch die älteste Tochter des Großkönigs in sein Schlafgemach führen. Dieser