Thutmosis handelte rasch und machte sich mit seinem Heer auf den Weg, um die Truppen des feindlichen Bündnisses zu anzugreifen. Der Ausgangspunkt der Unternehmung war die ägyptische Festung Sile am heutigen Suezkanal. Von dort marschierte die Armee des Pharao die Küste des Mittelmeers entlang. Nach zehn Tagen erreichte Thutmosis die Stadt Gaza, die mit Ägypten verbündet war, und nach weiterem Marsch schließlich die Stadt Jehem, von wo Aufklärungseinheiten ausgeschickt wurden, um die Lage und den Standort des Gegners zu erkunden. Diese fanden heraus, dass sich der Fürst von Kadesch mit seinen Verbündeten und deren Truppen in der Stadt Megiddo aufhielt und beabsichtigte, der Armee des Pharao in der Küstenebene vor der Stadt eine Schlacht zu liefern.
Thutmosis boten sich drei verschiedene Möglichkeiten zum Anmarsch gegen den Feind. Nach einer längeren Beratung mit seinen Offizieren entschied er sich für den beschwerlichsten und gefährlichsten Weg, da er annahm, der Gegner rechne nicht damit, dass der Pharao dieses Risiko eingehen würde. So führte Thutmosis, dem Widerspruch seiner Ratgeber zum Trotz, die Armee durch den Engpass von Aruna. Mann für Mann mussten sie die Schlucht passieren und wären hier eine leichte Beute für den Feind gewesen. Der Marsch durch den Engpass dauerte drei Tage und die ägyptische Armee schwebte während dieser Zeit in großer Gefahr. Doch wie der Pharao erwartet hatte, dachten der Fürst von Kadesch und seine Verbündeten nicht daran, dass er diesen Weg nach Megiddo wählen könnte – der Pass wurde nicht überwacht. Thutmosis’ Beispiel zeigt, dass ein erfolgreicher Heerführer gewisse Risiken eingehen, das Unerwartete tun und die Überlegungen des Feindes voraussehen muss.
Während er mit einem Teil seiner Männer ein Lager aufschlug, ließ der Pharao bereits in der Nacht einen anderen Truppenteil gegen den Nordwesten Megiddos vorrücken. Dadurch wurde die feindliche Koalitionsarmee überrascht. Sie konnte nicht rechtzeitig auf den Angriff reagieren und floh in Richtung der Stadt. Deren Tore wurden so rasch geschlossen, dass ein Teil der Leute über die Mauern heraufgezogen werden musste. Die ägyptischen Krieger aber plünderten nun ausgiebig das Lager ihres Feindes und machten reiche Beute.
Da sich der Gegner nun in der Stadt befand, musste Thutmosis zu deren Belagerung schreiten. Weil sich diese in die Länge zog, schickte der Pharao einige Truppeneinheiten bis in die Gegend von Damaskus. Alle Städte auf ihrem Weg leisteten Thutmosis den Treueeid.
Nach einigen Monaten Belagerung griff der Hunger in Megiddo derart um sich, dass die gegnerischen Fürsten gezwungen waren, Verhandlungen mit dem Pharao aufzunehmen. Thutmosis verlangte hohe Tributzahlungen und den Treueschwur auf Ägypten, doch war er bereit, die Fürsten in ihren Positionen zu belassen. Er dürfte sich so großzügig gezeigt haben, weil er einen solch überwältigenden Sieg errungen hatte. Sorgen bereitete nur der Umstand, dass der Fürst von Kadesch entkommen war und somit weitere Auseinandersetzungen bevorstanden.
Über die Unterwerfung der Fürsten berichtet ein zeitgenössischer Text prahlerisch: „Die Fürsten dieses Fremdlandes aber kamen an auf ihren Bäuchen, um die Erde vor der Gottesmacht Seiner Majestät zu küssen und Atemluft für ihre Nasen zu erflehen – weil seine Kraft so groß war und weil die Gottesmacht des Amun gegen alle Fremdländer so groß war …“
Es wird dem Pharao hoch angerechnet, dass er die Bewohner Megiddos ganz gegen die Gewohnheit jener Zeit nicht niedermetzeln ließ. Er nahm nur einige hundert Gefangene mit und natürlich viel Beute, an der seine Männer schwer zu tragen hatten. Die Fürsten der syrischen Städte mussten nun an Ägypten Tribut zahlen und jeweils einen ihrer Söhne an den Hof des Pharao entsenden. Diese Prinzen sollten dort im Sinne von Thutmosis erzogen werden und eines Tages gute Verbündete werden.
Thutmosis bereitete wohl damals schon seinen großen Feldzug gegen das Mitanni-Reich vor, deshalb sicherte er nach dem Sieg bei Megiddo in weiteren Feldzügen die Küstengebiete, um Palästina und Syrien auf Dauer kontrollieren zu können. Er ließ die eroberten Städte befestigen und mit einer Garnison und Vorratslagern versehen. Vor allem für den Bau von Schiffen brauchten die Ägypter Holz von guter Qualität, an welchem es in ihrer Heimat mangelte. Die Zedern des Libanon waren wohl mit ein Grund für die Unterwerfung dieses Gebietes.
Der Feldzug gegen das nordsyrische Reich Mitanni, der achte seiner militärischen Karriere, war wohl der größte und erfolgreichste des Pharao. Allerdings ist hier die Überlieferung recht lückenhaft, die entsprechenden Texte sind nur schlecht erhalten. Sicher scheint, dass Thutmosis von den Phöniziern Schiffe bauen ließ, die dann zerlegt auf von Ochsen gezogenen Karren über mehrere hundert Kilometer bis an den Euphrat gebracht wurden. Diese für die damalige Zeit wohl einmalige Leistung ist auch insofern bemerkenswert, als der Bericht darüber der erste ist, der die Verwendung des Rads durch die Ägypter erwähnt. Der Pharao hat also die damals neuartige Transporttechnik sofort in den Dienst seiner kriegerischen Unternehmung gestellt.
Die ägyptische Armee überschritt den Euphrat bei Karkemisch und erreichte eine Stadt namens Iryn. Es wird von einer Fahrt auf dem Euphrat und einer Jagd auf eine Herde von 120 Elefanten am Nija-See berichtet. Auch wenn sonst nur wenig über diesen Feldzug bekannt ist, so scheint doch festzustehen, dass das feindliche Heer bei Karkemisch geschlagen wurde und die Flucht ergriff. So konnte Thutmosis die Grenzen der ägyptischen Machtsphäre bis an den Euphrat ausdehnen, wobei die betreffenden Gebiete sicherlich nicht vollständig militärisch besetzt wurden. Die Herrscher Babylons und des Hethiter-Reiches beeilten sich, dem erfolgreichen und mächtigen Pharao großzügige Geschenke zu schicken.
In seinen späteren Regierungsjahren unternahm Thutmosis erneut erfolgreiche Feldzüge. Er unterwarf weitere syrische Städte und angrenzende Gebiete, wie etwa Nuhasse, einen Stadtstaat am Orontes. Auch von Kämpfen gegen verschiedene Beduinenstämme, erneuten Auseinandersetzungen mit mitannischen Heeren und Kriegszügen in Nubien wird berichtet. Dabei dürfte der Pharao so gut wie immer den Sieg errungen haben.
Thutmosis III. dokumentierte seine Machtfülle auch in großartigen Bauwerken. Wie die meisten Herrscher Ägyptens ließ er sich bereits zu Lebzeiten einen Totentempel errichten. Ein besonderer Schwerpunkt der Bautätigkeit unter seiner Herrschaft lag in Karnak. Hier wurden unter anderem die Tempelanlagen zu monumentaler Größe ausgestaltet und neue Obelisken aufgestellt. Auf den Wänden der von ihm errichteten Säulenhöfe zeigten Reliefs seine Eroberungszüge; sie sind heute eine wichtige historische Quelle. Besonders die Schlacht bei Megiddo ist detailliert dargestellt. Es war dies das erste Mal in der ägyptischen Geschichte, dass ein Herrscher die Ereignisse während seiner Regierungszeit bildlich festhalten ließ. Leider wurden viele Teile dieser Reliefs von späteren Pharaonen entfernt und für andere Bauten verwendet. Deshalb sind nicht alle Taten des Thutmosis gleich gut dokumentiert.
Anlässlich des traditionellen Festes zum 30-jährigen Thronjubiläum des Pharao wurden einige prächtige Tempel errichtet. Der Festtempel in Theben war besonders prunkvoll ausgestattet und beherbergte den Thron, auf dem Thutmosis während des Festes saß.
Die Kriegszüge des Pharao hatten einen interessanten kulinarischen Nebeneffekt, denn die Ägypter lernten in Palästina Hühner als Haustiere kennen und brachten sie auf Thutmosis’ Geheiß nach Ägypten, wo sie bis dahin nicht gehalten worden waren.
Nachdem der große Pharao in zahlreichen Feldzügen seinen Herrschaftsbereich stark ausgedehnt und die großen Nachbarreiche der Hethiter, Assyrer und Mitanni seine Macht kennen und wohl auch fürchten gelernt hatten, blieb er nicht untätig. Er unternahm ausgedehnte Reisen, um die Verwaltung seines Reiches persönlich zu überwachen. Zu führenden Beamten ernannte er mit Vorliebe bewährte Soldaten, die er auf seinen Feldzügen kennen gelernt hatte. Diese waren ihm natürlich treu ergeben.
Die von Thutmosis reformierte Verwaltung, die auch die eroberten Gebiete umfasste, war streng gegliedert. Die einzelnen Provinzen unterstanden vom Pharao eingesetzten Statthaltern. Ihnen hatten auch die jeweiligen Territorialfürsten der eroberten Gebiete zu gehorchen. Diese durften neben der ägyptischen Armee keine eigenen Truppen aufstellen. Andererseits sah der Pharao kein Problem darin, fähigen Angehörigen der unterworfenen Völker in der ägyptischen Verwaltung höhere Positionen anzuvertrauen.
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